Undersøgelse, der evaluerer sikkerheden, tolerabiliteten og effektiviteten af ​​FLT3 CAR-T AMG 553 i FLT3-positivt tilbagefaldende/refraktær AML

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersonen har givet informeret samtykke/samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke aktiviteter/procedurer.
• Alder over eller lig med 12 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke
• Recidiverende/refraktær akut myeloid leukæmi (AML) som defineret af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) klassificering som vedvarende eller tilbagevendende efter 1 eller flere behandlingsforløb (undtagelser angivet i eksklusionskriterier). Forsøgspersoner skal være intolerante over for eller ikke egnede til tilgængelige behandlinger (f.eks. skal patienter med FLT3 ITD/TKD-mutationer have svigtede FLT3-hæmmere som midostaurin).
• FLT3-positivitet: FLT3-ekspression på myeloblaster skal bekræftes ved lokal laboratorieflowcytometri ved hjælp af et antistof rettet mod CD135 (FLT3)
• Myeloblaster større end 5 % i knoglemarv og/eller perifert blod, som bekræftet af immunfænotype ved flowcytometri.
• Forsøgspersonen skal have en donor eller stamcellekilde identificeret til allogen transplantation, enten relateret (7/8 eller 8/8 allel matchet eller haploidentisk), ubeslægtet (7/8 eller 8/8 allel matchet donor) eller navlestrengsblod stamcellekilde (mindst 4/6 matchede).
• Karnofsky præstationsscore større end eller lig med 50 (for forsøgspersoner på over eller lig med 16 år) eller Lansky (for forsøgspersoner på under 16 år) præstationsscore større end eller lig med 50.
• Tilstrækkelig organfunktion, defineret som følger: Koagulationsfunktion: protrombintid prothrombintid/international normaliseringsforhold (PT/INR) og partiel tromboplastintid (PTT) mindre end eller lig med 1,5 x institutionel øvre grænse for normal nyrefunktion som følger: Estimeret glomerulær filtration rate efter institutionel formel større end 60 ml/min/1,73 m2 eller serumkreatinin mindre end 2 gange øvre normalgrænse (ULN) for forsøgspersonens alder. Leverfunktion: aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase mindre end 3 X øvre grænse for normal ULN. Total bilirubin mindre end 1,5 X øvre grænse for normal ULN. Hjertefunktion: Hjerteudstødningsfraktion større end eller lig med 50 %, ingen tegn på perikardiel effusion som bestemt ved et ekkokardiogram eller Multigated Acquisition (MUGA) scanning og ingen klinisk signifikante EKG-fund.

Ekskluderingskriterier:

• Personer med akut promyelocytisk leukæmi (APML).
• Aktiv ekstramedullær AML i centralnervesystemet (CNS).
• Individer med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke forventes at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, må kun inkluderes efter drøftelse med Amgen Medical Monitor.
• Anamnese med Downs syndrom eller ethvert DNA-skørhedssyndrom, såsom Blooms syndrom.
• Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) inden for 6 uger før tilmelding
• Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) inden for 3 måneder før tilmelding
• Enhver graft-versus-host-sygdom, der kræver systemisk terapi med immunmodulatorer
• Personer med historie eller tilstedeværelse af klinisk relevant ikke-malign CNS-sygdom, der kræver behandling (f.eks. ukontrollerede anfald)
• Personer med klinisk relevante eller ukontrollerede aktive infektioner
• Anamnese eller tegn på signifikant kardiovaskulær risiko, herunder et eller flere af følgende: symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina, klinisk signifikante arytmier (f.eks. ventrikulær fibrillering, ventrikulær takykardi osv.), koronar angioplastik inden for 6 måneder før dosering, intra-cardiale defibrillatorer eller evt. klinisk relevant samtidig lidelse, der kan udgøre en risiko for forsøgspersonens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsesevaluering, procedurer eller afslutning.
• Anamnese med arteriel trombose (f.eks. slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald) inden for 3 måneder før indskrivning.
• Anamnese med symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før indskrivning.
• Positiv test for human immundefektvirus (HIV)
• Positiv for hepatitis B overfladeantigen (HepBsAg)
• Positiv for akut eller kronisk hepatitis C. Undtagelser: Akut hepatitis C og fuldstændig renset for virus (påvist ved negativ viral load). Kronisk hepatitis C med ikke-detekterbar viral belastning defineret ved vedvarende virologisk respons 24 uger (SVR24) efter afslutning af anti-hepatitis C-behandling.
• Modtog levende vaccine(r) inden for 4 uger efter tilmelding.
• Uafklarede toksiciteter fra tidligere antitumorbehandling er ikke løst til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0 grad 1 med undtagelse af myelosuppression (f.eks. neutropeni, anæmi, trombocytopeni) eller er stabile og velkontrollerede OG der er enighed om at tillade af både efterforsker og sponsor.
• Behandling med systemiske immunmodulatorer, herunder, men ikke begrænset til, ikke-topiske systemiske kortikosteroider, cyclosporin og tacrolimus inden for 2 uger før optagelse (undtagelse: lavdosis systemiske kortikosteroider, hvis de bruges til blodtransfusionsreaktioner eller lignende).
• Større operation inden for 28 dage efter indskrivning med undtagelse af biopsi og indsættelse af centralt venekateter.
• Forsøgspersonen har kendt følsomhed og øjeblikkelig overfølsomhed over for alle komponenter i AMG 553 eller lymfodepleterende regime (cyclophosphamid og fludarabin).
• Anden kræftbehandling (f.eks. undersøgelsesterapi, kemoterapi, antistofterapi, molekylær målrettet terapi) inden for 14 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) før leukaferese. Brug af immuncheckpoint-hæmmere er udelukket 3 måneder før leukaferese.
• Forudgående behandling med enhver CAR-T eller anden genetisk modificeret celleterapi.
• Tilstedeværelse af enhver klinisk relevant indlagt slange eller dræn (f.eks. perkutan nefrostomitube, galdedræn eller pleura/peritonealt/pericardial kateter).
• Anamnese med autoimmun sygdom (f.eks. Crohns, reumatoid arthritis, systemisk lupus), der resulterer i endeorganskade eller kræver systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler inden for de sidste 2 år før indskrivning.
• Kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at praktisere en eller flere yderst effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for samtykke til 6 måneder efter AMG 553 infusionsdag.
• Kvinder, der er gravide eller planlægger at blive gravide eller ammer, eller som planlægger at amme fra tidspunktet for samtykke til 6 måneder efter AMG 553 infusionsdag.
• Mænd, der ikke er villige til at afholde sig fra sæddonation, mens de er under undersøgelse i 6 måneder efter AMG 553 infusionsdag.
• Mandlige forsøgspersoner med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at praktisere seksuel afholdenhed (afholde sig fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention fra tidspunktet for samtykke til 6 måneder efter AMG 553 infusionsdag.
• Forsøgspersonen vil sandsynligvis ikke være tilgængelig til at gennemføre alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer og/eller til at overholde alle påkrævede undersøgelsesprocedurer efter den bedste viden om emnet og efterforskeren.
• Anamnese eller bevis for enhver anden klinisk signifikant lidelse, tilstand eller sygdom, som efter investigatorens eller Amgen-lægens mening, hvis de konsulteres, ville udgøre en risiko for forsøgspersonens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsens evaluering, procedurer eller afslutning.
• Personer med klinisk signifikant allerede eksisterende leversygdom, såsom skrumpelever