Étude évaluant l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité du FLT3 CAR-T AMG 553 dans la LAM récidivante/réfractaire positive pour FLT3

Critère d'intégration:

• Le sujet a fourni son consentement / assentiment éclairé avant le début de toute activité / procédure spécifique à l'étude.
• Âge supérieur ou égal à 12 ans au moment de la signature du consentement éclairé
• Leucémie myéloïde aiguë (LAM) récidivante/réfractaire telle que définie par la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) comme persistante ou récurrente après 1 ou plusieurs cycles de traitement (exceptions notées dans les critères d'exclusion). Les sujets doivent être intolérants ou inéligibles aux thérapies disponibles (par exemple, les patients présentant des mutations FLT3 ITD/TKD doivent avoir échoué aux inhibiteurs de FLT3 comme la midostaurine).
• Positivité FLT3 : l'expression de FLT3 sur les myéloblastes doit être confirmée par cytométrie en flux de laboratoire local à l'aide d'un anticorps ciblant CD135 (FLT3)
• Myéloblastes supérieurs à 5 % dans la moelle osseuse et/ou le sang périphérique, confirmés par immunophénotype par cytométrie en flux.
• Le sujet doit avoir un donneur ou une source de cellules souches identifiée pour la transplantation allogénique, soit apparentée (7/8 ou 8/8 allèle apparié ou haploidentique), non apparentée (7/8 ou 8/8 allèle apparié donneur), ou source de cellules souches de sang de cordon (au moins 4/6 appariés).
• Score de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 50 (pour les sujets âgés de plus ou égal à 16 ans) ou de Lansky (pour les sujets âgés de moins de 16 ans) score de performance supérieur ou égal à 50.
• Fonction organique adéquate, définie comme suit : Fonction de coagulation : temps de prothrombinetemps de prothrombine/rapport international de normalisation (TP/INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) inférieur ou égal à 1,5 x la limite supérieure institutionnelle de la fonction rénale normale comme suit : Filtration glomérulaire estimée débit selon la formule institutionnelle supérieur à 60 mL/min/1,73 m2 ou créatinine sérique inférieure à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge du sujet. Fonction hépatique : aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline inférieures à 3 X la limite supérieure de la LSN normale. Bilirubine totale inférieure à 1,5 X la limite supérieure de la LSN normale. Fonction cardiaque : Fraction d'éjection cardiaque supérieure ou égale à 50 %, aucun signe d'épanchement péricardique tel que déterminé par un échocardiogramme ou une acquisition multigated (MUGA) et aucun résultat ECG cliniquement significatif.

Critère d'exclusion:

• Sujets atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (APML).
• LAM extramédullaire active dans le système nerveux central (SNC).
• Les sujets atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement ne devraient pas interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental ne peuvent être inclus qu'après discussion avec le moniteur médical d'Amgen.
• Antécédents de syndrome de Down ou de tout syndrome de fragilité de l'ADN tel que le syndrome de Bloom.
• Greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans les 6 semaines précédant l'inscription
• Greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans les 3 mois précédant l'inscription
• Toute maladie du greffon contre l'hôte nécessitant un traitement systémique avec des immunomodulateurs
• Sujets ayant des antécédents ou la présence d'une maladie non maligne du SNC cliniquement pertinente nécessitant un traitement (par exemple, des convulsions non contrôlées)
• Sujets présentant des infections actives cliniquement pertinentes ou non contrôlées
• Antécédents ou preuves d'un risque cardiovasculaire important, y compris l'un des éléments suivants : insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angor instable, arythmies cliniquement significatives (par exemple, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, etc.), angioplastie coronarienne dans les 6 mois précédant l'administration, défibrillateurs intracardiaques ou tout trouble concomitant cliniquement pertinent pouvant présenter un risque pour la sécurité du sujet ou interférer avec l'évaluation, les procédures ou l'achèvement de l'étude.
• Antécédents de thrombose artérielle (par exemple, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire) dans les 3 mois précédant l'inscription.
• Antécédents de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HepBsAg)
• Positif pour l'hépatite C aiguë ou chronique. Exceptions : Hépatite C aiguë et complètement débarrassé du virus (démontré par une charge virale négative). Hépatite C chronique avec charge virale indétectable définie par une réponse virologique soutenue 24 semaines (RVS24) après la fin du traitement anti-hépatite C.
• A reçu un ou plusieurs vaccins vivants dans les 4 semaines suivant l'inscription.
• Les toxicités non résolues d'un traitement antitumoral antérieur n'ayant pas été résolues selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE), version 5.0 grade 1, à l'exception de la myélosuppression (par exemple, neutropénie, anémie, thrombocytopénie) ou sont stables et bien contrôlées ET il existe un accord pour autoriser à la fois par l'investigateur et le promoteur.
• Traitement avec des modulateurs immunitaires systémiques, y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes systémiques non topiques, la cyclosporine et le tacrolimus dans les 2 semaines précédant l'inscription (exception : corticostéroïdes systémiques à faible dose s'ils sont utilisés pour des réactions transfusionnelles sanguines ou similaires).
• Chirurgie majeure dans les 28 jours suivant l'inscription, à l'exception de la biopsie et de l'insertion d'un cathéter veineux central.
• Le sujet a une sensibilité connue et une hypersensibilité immédiate à l'un des composants de l'AMG 553 ou du régime lymphodéplétif (cyclophosphamide et fludarabine).
• Autre thérapie anticancéreuse (p. ex., thérapie expérimentale, chimiothérapie, thérapie par anticorps, thérapie moléculaire ciblée) dans les 14 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus courte) avant la leucaphérèse. L'utilisation d'inhibiteurs de point de contrôle immunitaire est exclue 3 mois avant la leucaphérèse.
• Traitement antérieur avec tout CAR-T ou autre thérapie cellulaire génétiquement modifiée.
• Présence d'un cathéter ou d'un drain à demeure cliniquement pertinent (p. ex. tube de néphrostomie percutanée, drain biliaire ou cathéter pleural/péritonéal/péricardique).
• Antécédents de maladie auto-immune (par exemple, la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus disséminé) entraînant une lésion des organes cibles ou nécessitant une immunosuppression systémique / des agents modificateurs de la maladie systémique au cours des 2 dernières années précédant l'inscription.
• Femmes en âge de procréer qui ne sont pas disposées à pratiquer une ou plusieurs méthodes de contraception hautement efficaces à partir du moment du consentement jusqu'à 6 mois après le jour de la perfusion AMG 553.
• Les femmes qui sont enceintes ou qui prévoient de devenir enceintes ou qui allaitent ou qui prévoient d'allaiter à partir du moment du consentement jusqu'à 6 mois après le jour de la perfusion AMG 553.
• Les hommes qui ne veulent pas s'abstenir de don de sperme pendant l'étude jusqu'à 6 mois après le jour de la perfusion AMG 553.
• - Sujets masculins avec une partenaire féminine en âge de procréer qui ne souhaitent pas pratiquer l'abstinence sexuelle (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une contraception à partir du moment du consentement jusqu'à 6 mois après le jour de la perfusion AMG 553.
• Sujet susceptible de ne pas être disponible pour effectuer toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, et / ou pour se conformer à toutes les procédures d'étude requises au mieux des connaissances du sujet et de l'investigateur.
• Antécédents ou preuve de tout autre trouble, état ou maladie cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur ou du médecin d'Amgen, s'il était consulté, poserait un risque pour la sécurité du sujet ou interférerait avec l'évaluation, les procédures ou l'achèvement de l'étude.
• Sujets atteints d'une maladie hépatique préexistante cliniquement significative, telle que la cirrhose