Klinická studie k hodnocení AZD7648 samotného a v kombinaci s jinými protirakovinnými látkami u pacientů s pokročilými rakovinami.

Kritéria pro zařazení:

1. Schopný a ochotný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF).
2. Účastník musí mít v době podpisu ICF alespoň 18 let.
3. Účastníci musí mít histologické nebo cytologické potvrzení pokročilé malignity považované za vhodnou pro studijní léčbu.
4. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny 0-1.
5. Očekávaná délka života delší než 12 týdnů.
6. Progresivní rakovina v době vstupu do studie.
7. Farmakodynamické expanzní kohorty: Účastníci musí mít alespoň 1 nádor vhodný pro biopsii a musí souhlasit s odběrem biopsií.
8. Negativní těhotenský test (moč nebo sérum) před zahájením podávání u žen ve fertilním věku.
9. Účastnice musí být po menopauze, chirurgicky sterilní nebo musí používat přijatelnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie (od okamžiku, kdy podepíší souhlas) a po dobu 12 týdnů po poslední dávce studijní léčby, aby se zabránilo otěhotnění.
10. Po dobu trvání studie (od okamžiku, kdy podepíší souhlas) a po dobu 12 týdnů po poslední dávce studijní léčby, musí být sexuálně aktivní mužští účastníci ochotni používat antikoncepci.

Postmenopauza je definována jako:

• Žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen neužívajících hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii). Při absenci 12měsíční amenorey je však měření FSH nedostatečné.
• Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před více než 12 měsíci.
• Chemoterapií indukovaná menopauza s intervalem delším než 12 měsíců od poslední menstruace.
• Chirurgická sterilizace.

Kritéria vyloučení:

1. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí terapie společnými terminologickými kritérii pro nežádoucí účinky (CTCAE) stupeň ≥2 (s výjimkou alopecie).
2. Komprese míchy nebo mozkové metastázy, pokud nejsou definitivně léčeny, jsou asymptomatické, stabilní a nevyžadující steroidy po dobu alespoň 4 týdnů.

3. Jak posoudil vyšetřovatel, jakýkoli důkaz o závažných nebo nekontrolovaných zdravotních stavech, včetně, ale bez omezení na:

   • Nekontrolovaný diabetes mellitus, nekontrolované záchvaty, aktivní infekce vyžadující systémová antibiotika, antimykotika nebo antivirotika, těžká chronická obstrukční plicní nemoc, těžká Parkinsonova choroba, aktivní zánětlivé onemocnění střev, psychiatrický stav, aktivní krvácivá diatéza, transplantace ledvin nebo aktivní infekce včetně jakéhokoli účastníka s aktivní hepatitidou B, hepatitidou C nebo virem lidské imunodeficience.

4. Jakákoli jiná malignita, která byla aktivní nebo léčená během posledních 3 let, s výjimkou in situ rakoviny děložního čípku, nemelanomové rakoviny kůže, duktálního karcinomu in situ, karcinomu endometria 1. stupně 1. stupně nebo jiných solidních tumorů včetně lymfomů kurativní léčba bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let.
5. Refrakterní nauzea a zvracení nebo neschopnost polykat a udržet perorální léky, chronická gastrointestinální onemocnění nebo předchozí resekce střeva s klinicky významnými následky, které by znemožnily adekvátní absorpci AZD7648, gastrointestinální symptomy CTCAE stupeň >1, gastrointestinální ulcerace a gastrointestinální krvácení v anamnéze do 6 měsíců od první studie podávání léku.

6 Příjem nebo podstoupení protinádorové léčby během následujících období před první dávkou hodnoceného přípravku:

(a) Cytotoxická léčba: 3 týdny, (b) Necytotoxická léčiva: včetně testovaných produktů s malými molekulami: 3 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je nejdelší), (c) Biologické produkty včetně testovaných imuno-onkologických látek: 4 týdny , (d) záření s omezeným polem pro paliaci: 1 týden (3 měsíce pro záření do břicha nebo pánve), (e) záření do >30 % kostní dřeně nebo se širokým polem: 4 týdny, (f) Ozáření plic: 60 dní, (g) Velký chirurgický zákrok: 4 týdny; menší chirurgický zákrok nebo biopsie: 1 týden 7. Během 4 týdnů před první dávkou užívání kortikosteroidů v dávce >10 mg prednisonu/den nebo ekvivalentu z jakéhokoli důvodu. Pokračující podávání nízkých dávek steroidů po dobu delší než 3 měsíce (s výjimkou inhalačních, nosních, krémů, pleťových vod a gelů) není povoleno.

8. Současné užívání nebo souběžné užívání léků, bylinných doplňků a/nebo potravin, o kterých je známo, že významně modulují aktivitu CYP3A4.

9. Předchozí expozice inhibitoru farmakokinetiky deoxyribonukleové kyseliny nebo přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku přípravku.

10. Srdeční dysfunkce definovaná kterýmkoli z následujících do 6 měsíců od vstupu do studie:

(a) Akutní infarkt myokardu, (b) Srdeční selhání třídy II/III/IV podle New York Heart Association, (c) Nestabilní angina pectoris, (d) Nestabilní srdeční arytmie 11. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

(a) Známá snížená ejekční frakce levé komory pod ústavní dolní hranicí normálu, (b) Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 milisekund získaný ze 3 elektrokardiogramů za 24 hodin pomocí vzorce Fridericia, (c) Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo arytmických příhod, jako je hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, bezprostřední rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let 12. Nedostatečná hematologická nebo orgánová funkce 13. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie. 14. Úsudek zkoušejícího, že účastník by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržel studijní postupy, omezení a požadavky.

15. Předchozí zápis do tohoto studia. 16. Pouze pro ženy: aktuálně těhotné nebo kojící. 17. Pouze pro kohortu s efektem jídla: diabetes závislý na inzulínu. 18. Historie a/nebo přítomnost koronavirového onemocnění 2019.