Un essai clinique pour évaluer l'AZD7648 seul et en association avec d'autres agents anticancéreux chez les patients atteints de cancers avancés.
Une étude ouverte de phase I/IIa pour évaluer l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire de doses croissantes d'AZD7648 en monothérapie ou en association avec des chimiothérapies cytotoxiques ou de nouveaux agents anticancéreux chez des patients atteints de tumeurs malignes avancées
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La conception modulaire permet une augmentation de la dose d'AZD7648 seul ou en combinaison avec des chimiothérapies cytotoxiques ou de nouveaux agents anticancéreux, avec une surveillance intensive de la sécurité pour assurer la sécurité des participants.
L'étude se compose de 2 modules évaluant chacun l'innocuité et la tolérabilité de l'AZD7648 en monothérapie ou avec un partenaire d'association spécifique.
Le module principal de l'étude est l'escalade de dose (partie A) de la monothérapie AZD7648, administrée par voie orale, chez les participants atteints de tumeurs solides avancées.
Le module combiné 1 comporte 2 parties d'étude : la partie A consistant en des cohortes d'escalade de dose et la partie B, une phase IIa d'expansion de la sécurité et de la preuve de concept. Un comité d'examen de l'innocuité examinera les participants évaluables de chaque cohorte et déterminera si l'étude doit passer à la partie B.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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London, Royaume-Uni, EC1A 7BE
- Research Site
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London, Royaume-Uni, SE1 9RT
- Research Site
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Newcastle upon Tyne, Royaume-Uni, NE7 7DN
- Research Site
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, États-Unis, 06510
- Research Site
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Research Site
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Capable et disposé à donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF).
- Le participant doit être âgé d'au moins 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
- Les participants doivent avoir une confirmation histologique ou cytologique d'une malignité avancée considérée comme appropriée pour le traitement de l'étude.
- Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est 0-1.
- Espérance de vie supérieure à 12 semaines.
- Cancer évolutif au moment de l'entrée dans l'étude.
- Cohortes d'expansion pharmacodynamique : les participants doivent avoir au moins 1 tumeur pouvant être biopsiée et consentir à ce que des biopsies soient prélevées.
- Test de grossesse négatif (urine ou sérum) avant le début du traitement chez les femmes en âge de procréer.
- Les participantes doivent être post-ménopausées, chirurgicalement stériles ou utiliser une méthode de contraception acceptable pendant toute la durée de l'étude (à partir du moment où elles signent leur consentement) et pendant 12 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude pour prévenir une grossesse.
- Pendant toute la durée de l'étude (à partir du moment où ils signent leur consentement) et pendant 12 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude, les participants masculins sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser une contraception.
La post-ménopause est définie comme :
- Pas de règles pendant 12 mois sans cause médicale alternative. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif). Cependant en l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une mesure de FSH est insuffisante.
- Ovariectomie radio-induite avec dernières règles datant de plus de 12 mois.
- Ménopause induite par la chimiothérapie avec un intervalle supérieur à 12 mois depuis les dernières règles.
- Stérilisation chirurgicale.
Critère d'exclusion:
- Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) Grade ≥ 2 (à l'exception de l'alopécie).
- Compression médullaire ou métastases cérébrales sauf traitement définitif, asymptomatique, stable et ne nécessitant pas de corticoïdes depuis au moins 4 semaines.
À en juger par l'enquêteur, toute preuve de conditions médicales graves ou incontrôlées, y compris, mais sans s'y limiter :
• Diabète sucré non contrôlé, convulsions non contrôlées, infection active nécessitant des antibiotiques systémiques, des médicaments antifongiques ou antiviraux, une maladie pulmonaire obstructive chronique sévère, une maladie de Parkinson sévère, une maladie intestinale inflammatoire active, un trouble psychiatrique, des diathèses hémorragiques actives, une greffe rénale ou une infection active incluant tout participant avec l'hépatite B active, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine.
- Toute autre tumeur maligne qui a été active ou traitée au cours des 3 dernières années, à l'exception du cancer in situ du col de l'utérus, du cancer de la peau autre que le mélanome, du carcinome canalaire in situ, du carcinome de l'endomètre de stade 1 de grade 1 ou d'autres tumeurs solides, y compris les lymphomes traitement curatif sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans.
- Nausées et vomissements réfractaires ou incapacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux, maladies gastro-intestinales chroniques ou résection intestinale antérieure avec des séquelles cliniquement significatives qui empêcheraient une absorption adéquate de l'AZD7648, symptômes gastro-intestinaux de grade CTCAE> 1, antécédents d'ulcération gastro-intestinale et d'hémorragie gastro-intestinale dans les 6 mois suivant administration du premier médicament à l'étude.
6 Recevoir ou avoir reçu un traitement anticancéreux dans les délais suivants avant la première dose du produit expérimental :
(a) Traitement cytotoxique : 3 semaines, (b) Médicaments non cytotoxiques : y compris produits expérimentaux à petites molécules : 3 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux), (c) Produits biologiques, y compris agents immuno-oncologiques expérimentaux : 4 semaines , (d) Radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs : 1 semaine (3 mois pour la radiothérapie abdominale ou pelvienne), (e) Radiothérapie à > 30 % de la moelle osseuse ou à champ large : 4 semaines, (f) Rayonnement pulmonaire : 60 jours, (g) Chirurgie majeure : 4 semaines ; chirurgie mineure ou biopsie : 1 semaine 7. Au cours des 4 semaines précédant la première dose, recevoir des corticostéroïdes à une dose > 10 mg de prednisone/jour ou équivalent pour quelque raison que ce soit. Les stéroïdes à faible dose en cours pendant plus de 3 mois (à l'exclusion des inhalations, des nasaux, des crèmes, des lotions et des gels) ne sont pas autorisés.
8. Recevoir ou avoir reçu des médicaments concomitants, des suppléments à base de plantes et/ou des aliments connus pour moduler de manière significative l'activité du CYP3A4.
9. Exposition antérieure à un inhibiteur de la pharmacocinétique de l'acide désoxyribonucléique ou hypersensibilité à l'un des excipients du produit.
10. Dysfonctionnement cardiaque tel que défini par l'un des éléments suivants dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude :
(a) Infarctus aigu du myocarde, (b) Insuffisance cardiaque de classe II/III/IV de la New York Heart Association, (c) Angor instable, (d) Arythmies cardiaques instables 11. L'un des critères cardiaques suivants :
(a) Fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite connue en dessous de la limite inférieure de la normale institutionnelle, (b) Intervalle QT corrigé moyen au repos (QTc)> 470 millisecondes obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes en 24 heures en utilisant la formule de Fridericia, (c) Tout facteur qui augmente le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou d'événements arythmiques tels qu'hypokaliémie, syndrome du QT long congénital, antécédents familiaux immédiats de syndrome du QT long ou mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans 12. Fonction hématologique ou organique inadéquate 13. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude. 14. Jugement de l'investigateur selon lequel le participant ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le participant se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
15. Inscription antérieure à la présente étude. 16. Pour la participante uniquement : actuellement enceinte ou allaitante. 17. Pour la cohorte d'effets alimentaires uniquement : diabète insulino-dépendant. 18. Antécédents et/ou présence de maladie à coronavirus 2019.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Module principal : AZD7648 Monothérapie
AZD7648 sera administré par voie orale à jeun
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Noyau : AZD7648 sera administré par voie orale
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Expérimental: Module combiné 1 : AZD7648 + PLD
AZD7648 sera administré en association avec la doxorubicine liposomale pégylée (PLD)
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Noyau : AZD7648 sera administré par voie orale
La dose initiale de PLD est de 40 mg/m^2, administrée par perfusion intraveineuse une fois toutes les 4 semaines, pendant un maximum de 6 cycles
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de patients présentant des événements indésirables ou des événements indésirables graves
Délai: Depuis le dépistage (jour -28) jusqu'à l'arrêt du médicament à l'étude (3,2 ans)
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L'innocuité et la tolérabilité de l'AZD7648 lorsqu'il est administré par voie orale à des patients atteints de tumeurs malignes avancées, en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux, ont été évaluées.
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Depuis le dépistage (jour -28) jusqu'à l'arrêt du médicament à l'étude (3,2 ans)
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Nombre de patients présentant des toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: Depuis le dépistage (jour -28) jusqu'à l'arrêt du médicament à l'étude (3,2 ans)
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Un DLT est défini comme un EI survenant à partir de la première dose du traitement à l'étude jusqu'au cycle 1 inclus, jour 28 (la période d'évaluation du DLT) et évalué comme non lié à la maladie, à une maladie intercurrente ou à des médicaments concomitants.
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Depuis le dépistage (jour -28) jusqu'à l'arrêt du médicament à l'étude (3,2 ans)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps de zéro à l'infini (AUCinf)
Délai: Monothérapie et thérapie combinée : cycle 0, jour 1, pré-administration jusqu'à 72 heures après l'administration [chaque cycle dure 28 jours]
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L'ASCinf de l'AZD7648, après une dose unique et à l'état d'équilibre après des doses multiples, lorsqu'il est administré par voie orale en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux.
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Monothérapie et thérapie combinée : cycle 0, jour 1, pré-administration jusqu'à 72 heures après l'administration [chaque cycle dure 28 jours]
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Aire sous la courbe de concentration plasmatique de zéro à la dernière concentration quantifiable (AUCdernière)
Délai: Monothérapie et thérapie combinée : cycle 0, jour 1, pré-dose jusqu'à 72 heures après l'administration (chaque cycle dure 28 jours)
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L'ASCdernière de l'AZD7648, après une dose unique, lorsqu'il est administré par voie orale en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux.
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Monothérapie et thérapie combinée : cycle 0, jour 1, pré-dose jusqu'à 72 heures après l'administration (chaque cycle dure 28 jours)
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Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps dans l'intervalle de dosage τ (ASCτ)
Délai: Monothérapie et thérapie combinée : cycle 0, jour 1, pré-dose jusqu'à 72 heures après l'administration (chaque cycle dure 28 jours)
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L'ASCτ de l'AZD7648, à l'état d'équilibre après plusieurs doses, lorsqu'il est administré par voie orale en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux.
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Monothérapie et thérapie combinée : cycle 0, jour 1, pré-dose jusqu'à 72 heures après l'administration (chaque cycle dure 28 jours)
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Concentration plasmatique maximale observée (pic) du médicament après une dose unique et des doses multiples (Cmax)
Délai: Monothérapie : Cycle 0 Jour 1 Pré-dose jusqu'à 72 heures après l'administration, Cycle 1 Jour 8 Pré-dose jusqu'à 12 heures après l'administration ; Thérapie combinée : Cycle 0, jour 1, pré-dose jusqu'à 12 heures après l'administration et cycle 1, jours 7, 8, pré-dose jusqu'à 8 heures après l'administration (chaque cycle dure 28 jours).
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La Cmax de l'AZD7648, après une dose unique et à l'état d'équilibre après des doses multiples, lorsqu'il est administré par voie orale en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux.
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Monothérapie : Cycle 0 Jour 1 Pré-dose jusqu'à 72 heures après l'administration, Cycle 1 Jour 8 Pré-dose jusqu'à 12 heures après l'administration ; Thérapie combinée : Cycle 0, jour 1, pré-dose jusqu'à 12 heures après l'administration et cycle 1, jours 7, 8, pré-dose jusqu'à 8 heures après l'administration (chaque cycle dure 28 jours).
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Temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax)
Délai: Monothérapie : Cycle 0 Jour 1 Pré-dose jusqu'à 72 heures après l'administration, Cycle 1 Jour 8 Pré-dose jusqu'à 12 heures après l'administration ; Thérapie combinée : Cycle 0, jour 1, pré-dose jusqu'à 12 heures après l'administration et cycle 1, jours 7, 8, pré-dose jusqu'à 8 heures après l'administration (chaque cycle dure 28 jours).
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Le tmax de l'AZD7648, après une dose unique et à l'état d'équilibre après des doses multiples, lorsqu'il est administré par voie orale en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux.
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Monothérapie : Cycle 0 Jour 1 Pré-dose jusqu'à 72 heures après l'administration, Cycle 1 Jour 8 Pré-dose jusqu'à 12 heures après l'administration ; Thérapie combinée : Cycle 0, jour 1, pré-dose jusqu'à 12 heures après l'administration et cycle 1, jours 7, 8, pré-dose jusqu'à 8 heures après l'administration (chaque cycle dure 28 jours).
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Demi-vie associée à la pente terminale (λz) d'une courbe concentration-temps semi-logarithmique (t½λz)
Délai: Monothérapie et thérapie combinée : cycle 0, jour 1, pré-dose jusqu'à 72 heures après l'administration (chaque cycle dure 28 jours)
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Le t½λ de l'AZD7648, après une dose unique et à l'état d'équilibre après des doses multiples, lorsqu'il est administré par voie orale en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux.
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Monothérapie et thérapie combinée : cycle 0, jour 1, pré-dose jusqu'à 72 heures après l'administration (chaque cycle dure 28 jours)
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Taux d'accumulation pour la zone sous la courbe (Rac AUC)
Délai: Monothérapie : Cycle 1, jour 8, pré-dose jusqu'à 12 heures après l'administration ; Thérapie combinée : Cycle 1, jours 7 et 8, pré-dose jusqu'à 8 heures après la dose (chaque cycle dure 28 jours)
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L'ASC Rac de l'AZD7648, après une dose unique et à l'état d'équilibre après des doses multiples, lorsqu'il est administré par voie orale en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux.
Rapport d'accumulation de l'ASC, calculé par AUCτ à doses multiples/AUC à dose unique (0-12) ou AUC (0-24).
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Monothérapie : Cycle 1, jour 8, pré-dose jusqu'à 12 heures après l'administration ; Thérapie combinée : Cycle 1, jours 7 et 8, pré-dose jusqu'à 8 heures après la dose (chaque cycle dure 28 jours)
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Taux d'accumulation pour Cmax (Rac Cmax)
Délai: Monothérapie : Cycle 1, jour 8, pré-dose jusqu'à 12 heures après l'administration ; Thérapie combinée : Cycle 1, jours 7 et 8, pré-dose jusqu'à 8 heures après la dose (chaque cycle dure 28 jours)
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La Cmax Rac de l'AZD7648, après une dose unique et à l'état d'équilibre après des doses multiples, lorsqu'il est administré par voie orale en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux.
Rapport d'accumulation de la Cmax, calculé par Cmax à doses multiples/Cmax à dose unique.
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Monothérapie : Cycle 1, jour 8, pré-dose jusqu'à 12 heures après l'administration ; Thérapie combinée : Cycle 1, jours 7 et 8, pré-dose jusqu'à 8 heures après la dose (chaque cycle dure 28 jours)
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Proportionnalité de la dose (TCP)
Délai: Monothérapie : Cycle 1, jour 8, pré-dose jusqu'à 12 heures après l'administration ; Thérapie combinée : Cycle 1, jours 7 et 8, pré-dose jusqu'à 8 heures après la dose (chaque cycle dure 28 jours)
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Le TCP de l'AZD7648, après une dose unique et à l'état d'équilibre après des doses multiples, lorsqu'il est administré par voie orale en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux.
Paramètre de changement temporel de l'exposition systémique, calculé en tant qu'ASCtau à doses multiples/ASCinf à dose unique.
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Monothérapie : Cycle 1, jour 8, pré-dose jusqu'à 12 heures après l'administration ; Thérapie combinée : Cycle 1, jours 7 et 8, pré-dose jusqu'à 8 heures après la dose (chaque cycle dure 28 jours)
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Taux de réponse objective (ORR)
Délai: Première dose du traitement à l'étude au cycle 1, jour 1 (chaque cycle dure 28 jours) jusqu'à progression ou dernière évaluation évaluable en l'absence de progression (3,2 ans)
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L'ORR est défini comme le pourcentage de patients qui ont une réponse à la visite confirmée de réponse complète (RC) ou de réponse partielle (PR) avant tout signe de progression (tel que défini par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides 1.1).
La CR est définie lorsque toutes les lésions cibles (TL) et non cibles (NTL) présentes au départ ont disparu (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent être <10 mm pour être considérés comme non pathologiques) et qu'aucune nouvelle lésion ne s'est développée depuis le départ.
La PR est définie lorsque la somme des diamètres des TL a diminué de 30 % ou plus par rapport à la ligne de base (sans signe de progression) et que les NTL sont au moins stables sans signe de nouvelles lésions.
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Première dose du traitement à l'étude au cycle 1, jour 1 (chaque cycle dure 28 jours) jusqu'à progression ou dernière évaluation évaluable en l'absence de progression (3,2 ans)
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Survie sans progression (SSP) pour la monothérapie
Délai: A 12 mois
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La SSP est définie comme le temps écoulé entre la première dose du cycle 1 et la date de progression objective de la maladie ou de décès (quelle qu'en soit la cause en l'absence de progression), que le patient se retire du traitement à l'étude ou reçoive un autre traitement anticancéreux avant la progression. .
La progression de la maladie est définie à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.1), augmentée de > 20 % ou plus par rapport à la plus petite somme de diamètres étudiés.
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A 12 mois
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Survie sans progression (SSP) pour la thérapie combinée
Délai: A 18 mois
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La SSP est définie comme le temps écoulé entre la première dose du cycle 1 et la date de progression objective de la maladie ou de décès (quelle qu'en soit la cause en l'absence de progression), que le patient se retire du traitement à l'étude ou reçoive un autre traitement anticancéreux avant la progression. .
La progression de la maladie est définie à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.1), augmentée de > 20 % ou plus par rapport à la plus petite somme de diamètres étudiés.
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A 18 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Dr Timothy Yap, MD Anderson Cancer Center, 1400 Holcombe Blvd. Houston, Texas, 77030
Publications et liens utiles
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Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
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Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- D9170C00001
- 2018-003688-73 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Les chercheurs qualifiés peuvent demander l'accès aux données anonymisées individuelles des patients du groupe d'entreprises AstraZeneca parrainé par des essais cliniques via le portail de demande. Toutes les demandes seront évaluées conformément à l'engagement de divulgation AZ :
https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Oui, indique qu'AZ accepte les demandes d'IPD, mais cela ne signifie pas que toutes les demandes seront partagées.
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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