Eine klinische Studie zur Bewertung von AZD7648 allein und in Kombination mit anderen Antikrebsmitteln bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen.

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit und Bereitschaft, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständniserklärungsformular (ICF) aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.
2. Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF mindestens 18 Jahre alt sein.
3. Die Teilnehmer müssen eine histologische oder zytologische Bestätigung einer fortgeschrittenen Malignität haben, die als geeignet für die Studienbehandlung angesehen wird.
4. Leistungsstatus der östlichen kooperativen Onkologiegruppe 0-1.
5. Lebenserwartung über 12 Wochen.
6. Fortschreitender Krebs zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
7. Kohorten zur Erweiterung der Pharmakodynamik: Die Teilnehmer müssen mindestens 1 Tumor haben, der für eine Biopsie geeignet ist, und der Entnahme von Biopsien zustimmen.
8. Negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) vor Behandlungsbeginn bei Frauen im gebärfähigen Alter.
9. Weibliche Teilnehmer müssen für die Dauer der Studie (ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung) und für 12 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung postmenopausal, chirurgisch steril sein oder eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.
10. Für die Dauer der Studie (ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung) und für 12 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung müssen sexuell aktive männliche Teilnehmer bereit sein, Verhütungsmittel anzuwenden.

Postmenopause ist definiert als:

• Keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden). Ohne 12-monatige Amenorrhoe ist eine FSH-Messung jedoch unzureichend.
• Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation, die länger als 12 Monate zurückliegt.
• Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von mehr als 12 Monaten seit der letzten Menstruation.
• Chirurgische Sterilisation.

Ausschlusskriterien:

1. Alle ungelösten Toxizitäten aus früheren Therapien Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad ≥2 (mit Ausnahme von Alopezie).
2. Kompression des Rückenmarks oder Hirnmetastasen, sofern nicht endgültig behandelt, asymptomatisch, stabil und für mindestens 4 Wochen keine Steroide erforderlich.

3. Nach Einschätzung des Ermittlers alle Anzeichen schwerer oder unkontrollierter Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Unkontrollierter Diabetes mellitus, unkontrollierte Krampfanfälle, aktive Infektion, die systemische Antibiotika, antimykotische oder antivirale Medikamente erfordert, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, schwere Parkinson-Krankheit, aktive entzündliche Darmerkrankung, psychiatrische Erkrankung, aktive Blutungsneigung, Nierentransplantation oder aktive Infektion, einschließlich aller Teilnehmer mit aktiver Hepatitis B, Hepatitis C oder humanem Immunschwächevirus.

4. Jede andere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war oder behandelt wurde, mit Ausnahme von In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, nicht-melanozytärem Hautkrebs, duktalem Carcinoma in situ, Endometriumkarzinom im Stadium 1 Grad 1 oder anderen soliden Tumoren, einschließlich Lymphomen kurativ behandelt ohne Anzeichen einer Krankheit für ≥5 Jahre.
5. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen oder Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten, chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder frühere Darmresektion mit klinisch signifikanten Folgeerscheinungen, die eine angemessene Absorption von AZD7648 ausschließen würden, gastrointestinale Symptome CTCAE-Grad >1, gastrointestinale Ulzerationen und gastrointestinale Blutungen in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten nach Verabreichung des ersten Studienmedikaments.

6 Erhalt oder Erhalt einer Krebsbehandlung innerhalb der folgenden Zeiträume vor der ersten Dosis des Prüfpräparats:

(a) Zytotoxische Behandlung: 3 Wochen, (b) Nicht-zytotoxische Arzneimittel: einschließlich niedermolekularer Prüfpräparate: 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was am längsten ist), (c) Biologische Produkte, einschließlich Prüfpräparate für Immunonkologie: 4 Wochen , (d) Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Palliation: 1 Woche (3 Monate für Bestrahlung des Abdomens oder Beckens), (e) Bestrahlung von > 30 % des Knochenmarks oder mit weitem Feld: 4 Wochen, (f) Lungenbestrahlung: 60 Tage, (g) Größere Operation: 4 Wochen; kleinere Operation oder Biopsie: 1 Woche 7. In den 4 Wochen vor der ersten Dosis Kortikosteroide in einer Dosis von > 10 mg Prednison/Tag oder Äquivalent aus irgendeinem Grund erhalten. Fortlaufende niedrig dosierte Steroide für mehr als 3 Monate (ausgenommen inhalativ, nasal, Cremes, Lotionen und Gele) sind nicht erlaubt.

8. Erhalt oder Erhalt von Begleitmedikationen, Kräuterergänzungen und/oder Nahrungsmitteln, von denen bekannt ist, dass sie die CYP3A4-Aktivität signifikant modulieren.

9. Vorheriger Kontakt mit einem Desoxyribonukleinsäure-Pharmakokinetik-Inhibitor oder Überempfindlichkeit gegen einen der Hilfsstoffe des Produkts.

10. Herzfunktionsstörung im Sinne einer der folgenden Definitionen innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt:

(a) Akuter Myokardinfarkt, (b) Herzinsuffizienz der Klasse II/III/IV der New York Heart Association, (c) Instabile Angina pectoris, (d) Instabile Herzrhythmusstörungen 11. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

(a) Bekannte reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion unterhalb der institutionellen Untergrenze des Normalwerts, (b) Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 Millisekunden, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen in 24 Stunden unter Verwendung der Fridericia-Formel, (c) Alle Faktoren, die zunehmen das Risiko einer QTc-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse wie Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, unmittelbare Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren 12. Unzureichende hämatologische oder Organfunktion 13. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie. 14. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Teilnehmer die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.

15. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie. 16. Nur für weibliche Teilnehmer: derzeit schwanger oder stillend. 17. Nur für Kohorte mit Lebensmitteleffekten: insulinabhängiger Diabetes. 18. Vorgeschichte und/oder Vorhandensein einer Coronavirus-Krankheit 2019.