Um ensaio clínico para avaliar o AZD7648 sozinho e em combinação com outros agentes anticancerígenos em pacientes com câncer avançado.

Critério de inclusão:

1. Capaz e disposto a dar consentimento informado assinado, que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE).
2. O participante deve ter pelo menos 18 anos de idade, no momento da assinatura do TCLE.
3. Os participantes devem ter confirmação histológica ou citológica de malignidade avançada considerada adequada para o tratamento do estudo.
4. Status de desempenho do grupo de oncologia cooperativa oriental 0-1.
5. Expectativa de vida superior a 12 semanas.
6. Câncer progressivo no momento da entrada no estudo.
7. Coortes de expansão farmacodinâmica: os participantes devem ter pelo menos 1 tumor adequado para biópsia e consentir em coletar biópsias.
8. Teste de gravidez negativo (urina ou soro) antes do início da dosagem para mulheres com potencial para engravidar.
9. As participantes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa, cirurgicamente estéreis ou usando um método aceitável de contracepção durante o estudo (a partir do momento em que assinarem o consentimento) e por 12 semanas após a última dose do tratamento do estudo para evitar a gravidez.
10. Durante o estudo (a partir do momento em que assinaram o consentimento) e por 12 semanas após a última dose do tratamento do estudo, os participantes sexualmente ativos do sexo masculino devem estar dispostos a usar métodos contraceptivos.

A pós-menopausa é definida como:

• Sem menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um alto nível de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal). No entanto, na ausência de 12 meses de amenorréia, uma medição de FSH é insuficiente.
• Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação há mais de 12 meses.
• Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo superior a 12 meses desde a última menstruação.
• Esterilização cirúrgica.

Critério de exclusão:

1. Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior critérios de terminologia comum para evento adverso (CTCAE) Grau ≥2 (com exceção de alopecia).
2. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que tratadas definitivamente, assintomáticas, estáveis ​​e sem necessidade de esteróides por pelo menos 4 semanas.

3. Conforme julgado pelo Investigador, qualquer evidência de condições médicas graves ou descontroladas, incluindo, mas não se limitando a:

   • Diabetes mellitus não controlado, convulsões não controladas, infecção ativa que requer antibióticos sistêmicos, medicamentos antifúngicos ou antivirais, doença pulmonar obstrutiva crônica grave, doença de Parkinson grave, doença intestinal inflamatória ativa, condição psiquiátrica, diátese hemorrágica ativa, transplante renal ou infecção ativa incluindo qualquer participante com hepatite B ativa, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana.

4. Qualquer outra malignidade ativa ou tratada nos últimos 3 anos, com exceção de câncer in situ do colo do útero, câncer de pele não melanoma, carcinoma ductal in situ, carcinoma endometrial estágio 1 grau 1 ou outros tumores sólidos, incluindo linfomas tratados curativamente sem evidência de doença por ≥5 anos.
5. Náuseas e vômitos refratários ou incapaz de engolir e reter medicação oral, doenças gastrointestinais crônicas ou ressecção intestinal anterior com sequelas clinicamente significativas que impediriam a absorção adequada de AZD7648, sintomas gastrointestinais CTCAE Grau > 1, história de ulceração gastrointestinal e hemorragia gastrointestinal dentro de 6 meses de primeira administração do medicamento do estudo.

6 Receber ou ter recebido tratamento anticancerígeno nos seguintes períodos antes da primeira dose do produto experimental:

(a) Tratamento citotóxico: 3 semanas, (b) Medicamentos não citotóxicos: incluindo produtos experimentais de moléculas pequenas: 3 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo), (c) Produtos biológicos, incluindo agentes imuno-oncológicos experimentais: 4 semanas , (d) Radiação com campo limitado para paliação: 1 semana (3 meses para radiação no abdome ou pelve), (e) Radiação para >30% da medula óssea ou com campo amplo: 4 semanas, (f) Radiação pulmonar: 60 dias, (g) Cirurgia de grande porte: 4 semanas; pequena cirurgia ou biópsia: 1 semana 7. Durante as 4 semanas anteriores à primeira dose, recebendo corticosteroides em dose >10 mg de prednisona/dia ou equivalente por qualquer motivo. Esteroides em baixa dose contínuos por mais de 3 meses (excluindo inalações, nasais, cremes, loções e géis) não são permitidos.

8. Receber ou ter recebido medicamentos concomitantes, suplementos de ervas e/ou alimentos conhecidos por modular significativamente a atividade do CYP3A4.

9. Exposição prévia a um inibidor farmacocinético do ácido desoxirribonucléico ou hipersensibilidade a qualquer excipiente do produto.

10. Disfunção cardíaca conforme definida por qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses após a entrada no estudo:

(a) Infarto agudo do miocárdio, (b) Insuficiência cardíaca Classe II/III/IV da New York Heart Association, (c) Angina instável, (d) Arritmias cardíacas instáveis ​​11. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

(a) Fração de ejeção do ventrículo esquerdo reduzida conhecida abaixo do limite inferior institucional do normal, (b) Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) >470 milissegundos obtido de 3 eletrocardiogramas em 24 horas usando a fórmula de Fridericia, (c) Quaisquer fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QTc ou eventos arrítmicos, como hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar imediata de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade 12. Função hematológica ou orgânica inadequada 13. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo. 14. Julgamento do Investigador de que o participante não deve participar do estudo se for improvável que o participante cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.

15. Inscrição prévia no presente estudo. 16. Somente para participantes do sexo feminino: atualmente grávida ou amamentando. 17. Apenas para coorte de efeito alimentar: diabetes dependente de insulina. 18. Histórico e/ou presença de doença por coronavírus 2019.