Umbralisib a rituximab jako počáteční terapie pro pacienty s folikulárním lymfomem a lymfomem marginální zóny

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzený folikulární lymfom stupně 1-3A nebo lymfom marginální zóny podle kritérií WHO.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr [LDi] se zaznamená pro neuzlinové léze a krátká osa pro léze uzlin) jako ≥15 mm v LDi pro onemocnění uzlin nebo >10 mm v LDi pro extranodální léze.
• Vyžaduje terapii založenou na: symptomatickém onemocnění, ohrožené dysfunkci koncových orgánů, kompresivním onemocnění, cytopenii sekundární k lymfomu, objemné nemoci (definované jako jakékoli místo ≥7 cm nebo 3 nebo více míst ≥3 cm) nebo stabilní progresi.
• Pro pacienty s folikulárním lymfomem: Žádná předchozí systémová léčba folikulárního lymfomu. Předchozí ozařování na jedno místo onemocnění je povoleno, pokud je dokončeno alespoň 2 týdny před zahájením protokolární terapie a pokud existují další místa měřitelného onemocnění mimo pole záření.
• U pacientů s lymfomem marginální zóny: Žádná předchozí systémová léčba lymfomu marginální zóny. Předchozí ozáření nebo chirurgická resekce je povolena, pokud existují další místa měřitelného onemocnění mimo pole záření. Předchozí ozařování musí být dokončeno alespoň 2 týdny před zahájením protokolární terapie. Předchozí eradikační terapie H. pylori je povolena.
• Věk >18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤2

• Účastníci musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže:

  • celkový bilirubin < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) nebo < 3 x ULN, pokud se uvažuje kvůli Gilbertovu syndromu
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institucionální horní hranice normálu
  • kreatinin v normálních ústavních mezích NEBO
  • clearance kreatininu ≥ 30 ml/min u účastníků s hladinami kreatininu nad ústavní normou.

• Účastníci musí mít adekvátní funkci dřeně, jak je definováno níže (pokud nejsou abnormality považovány za související s postižením dřeně lymfomem):

  • absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mcL (500/mcL je přijatelných, pokud je dřeně postižena lymfomem)
  • krevní destičky ≥70 000/mcL (30 000/mcL je přijatelných, pokud je dřeně postižena lymfomem)
• Účastnice, které nejsou ve fertilním věku, a účastnice ve fertilním věku, které mají negativní těhotenský test v séru do 3 dnů před počáteční zkušební léčbou. Ženy ve fertilním věku a všichni mužští partneři a mužští účastníci musí souhlasit s používáním lékařsky přijatelné metody antikoncepce po celou dobu studie a minimálně 1 rok po poslední dávce rituximabu a minimálně 4 měsíce po poslední dávka umbralisibu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří vyžadují okamžitou cytoredukci podle ošetřujícího zkoušejícího.
• U pacientů s extranodálním lymfomem marginální zóny souvisejícím s H. pylori v nepřítomnosti t(11;18): Pacient musí mít relabující nebo refrakterní lymfom marginální zóny navzdory vhodné eradikaci H. pylori.
• Pro pacienty s lymfomem marginální zóny související s virem hepatitidy C: Pacient musí mít relabující nebo refrakterní lymfom marginální zóny navzdory vhodné léčbě infekce virem hepatitidy C.
• Aktivní systémová léčba jiného zhoubného nádoru do 2 let. Lokální/regionální terapie s kurativním záměrem, jako je chirurgická resekce nebo lokalizované ozařování, je povolena, pokud ošetřující lékař shledá pacienta s nízkým rizikem recidivy.
• Malignita do 3 let od zařazení do studie s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu nebo nemelanomatózního karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního čípku, povrchového karcinomu močového měchýře neléčeného intravezikální chemoterapií nebo BCG do 6 měsíců, lokalizovaného karcinomu prostaty a PSA < 1,0 mg/dl ve 2 po sobě jdoucích měřeních s odstupem alespoň 3 měsíců, přičemž poslední měření bylo do 4 týdnů od vstupu do studie.
• Léčba kortikosteroidy (prednison >10 mg denně nebo ekvivalent) není povolena během 7 dnů před vstupem do studie. Lokální, intraartikulární nebo inhalační kortikosteroidy jsou povoleny.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk.
• Zánětlivé onemocnění střev (jako je Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida)
• Malabsorpční syndromy
• Syndrom dráždivého tračníku s více než 3 řídkými stolicemi denně jako výchozí stav.
• Známé postižení centrálního nervového systému lymfomem.
• Důkaz histologické transformace na velkobuněčný lymfom.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako umbralisib nebo rituximab.
• Důkaz o probíhající systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekci, kromě lokalizovaných plísňových infekcí kůže nebo nehtů.
• Důkaz chronické aktivní hepatitidy B (HBV, kromě pacientů s předchozím očkováním proti hepatitidě B; nebo pozitivní sérové ​​protilátky proti hepatitidě B) nebo chronické aktivní infekce hepatitidou C (HCV), aktivního cytomegaloviru (CMV) nebo známé HIV v anamnéze. Pokud je HBc protilátka pozitivní, musí být pacient vyšetřen na přítomnost HBV DNA (pomocí PCR). Pokud je HCV protilátka pozitivní, musí být subjekt vyhodnocen na přítomnost HCV RNA pomocí PCR. Pokud je pacient pozitivní na CMV IgG nebo CMV IgM, musí být subjekt vyšetřen na přítomnost CMV DNA pomocí PCR. Pacienti s pozitivní HBc protilátkou a negativní HBV DNA pomocí PCR jsou vhodní, ale doporučuje se profylaxe entekavirem nebo lamivudinem. Subjekty, které jsou pozitivní na CMV IgG nebo CMV IgM, ale jsou negativní na CMV DNA pomocí PCR, jsou způsobilé, ale měla by být zvážena antivirová profylaxe podle protokolu instituce.
• Jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit účast ve studii, jako jsou:
• Symptomatické nebo anamnéza zdokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association [viz příloha: Klasifikace NYHA])
• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, CHF nebo infarkt myokardu do 6 měsíců od zařazení.
• Současné užívání léků, o kterých je známo, že způsobují prodloužení QT intervalu nebo torsades de pointes, by mělo být používáno s opatrností a podle uvážení zkoušejícího.
• Špatně kontrolované nebo klinicky významné aterosklerotické vaskulární onemocnění včetně cerebrovaskulární příhody (CVA), tranzitorní ischemické ataky (TIA), symptomatického onemocnění periferních tepen, angioplastiky, srdečního nebo vaskulárního stentování do 6 měsíců od zařazení.
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Známá anamnéza poškození jater vyvolaného léky, alkoholické onemocnění jater, nealkoholická steatohepatitida, primární biliární cirhóza, pokračující extrahepatální obstrukce způsobená kameny, cirhóza jater.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože rituximab je látka se známým potenciálem pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky rituximabem nebo umbralisibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena rituximabem nebo umbralisibem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.