Umbralisib og Rituximab som initial terapi for pasienter med follikulært lymfom og marginalsone lymfom

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk bekreftet follikulær lymfom grad 1-3A eller marginalsone lymfom etter WHOs kriterier.
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter [LDi] som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥15 mm i LDi for nodal sykdom eller >10 mm i LDi for ekstranodale lesjoner.
• Krever behandling basert på: symptomatisk sykdom, truet endeorgandysfunksjon, kompresjonssykdom, cytopenier sekundært til lymfom, voluminøs sykdom (definert som ethvert sted ≥7 cm, eller 3 eller flere steder ≥3 cm), eller jevn progresjon.
• For pasienter med follikulært lymfom: Ingen tidligere systemisk behandling for follikulært lymfom. Forutgående stråling til et enkelt sykdomssted er tillatt hvis den fullføres minst 2 uker før oppstart av protokollbehandling og det er flere steder med målbar sykdom utenfor strålefeltet.
• For pasienter med marginalsone lymfom: Ingen tidligere systemisk behandling for marginal sone lymfom. Forutgående stråling eller kirurgisk reseksjon er tillatt dersom det er flere steder med målbar sykdom utenfor strålefeltet. Tidligere stråling må fullføres minst 2 uker før oppstart av protokollbehandling. Tidligere H. pylori eradikasjonsterapi er tillatt.
• Alder >18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤2

• Deltakere må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

  • total bilirubin <1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller <3 x ULN hvis vurdert på grunn av Gilberts syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell øvre normalgrense
  • kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER
  • kreatininclearance ≥30 ml/min for deltakere med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.

• Deltakerne må ha tilstrekkelig margfunksjon som definert nedenfor (med mindre abnormiteter anses relatert til marginvolvering av lymfom):

  • absolutt nøytrofiltall ≥1000/mcL (500/mcL er akseptabelt hvis det skyldes marginvolvering av lymfom)
  • blodplater ≥70 000/mcL (30 000/mcL er akseptabelt hvis det skyldes marginvolvering av lymfom)
• Kvinnelige deltakere som ikke er i fertil alder og kvinnelige deltakere i fertil alder som har en negativ serumgraviditetstest innen 3 dager før første prøvebehandling. Kvinnelige deltakere i fertil alder og alle mannlige partnere, og mannlige deltakere må samtykke til å bruke en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode gjennom hele studieperioden og i minimum 1 år etter siste dose av rituximab og i minimum 4 måneder etter siste dose umbralisib.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som krever umiddelbar cytoreduksjon per behandlende etterforsker.
• For pasienter med H. pylori-relatert gastrisk ekstranodal marginalsone-lymfom i fravær av t(11;18): Pasienten må ha residiverende eller refraktær marginalsone-lymfom til tross for passende H. pylori-utryddelse.
• For pasienter med hepatitt C-virusrelatert marginalsonelymfom: Pasienten må ha residiverende eller refraktær marginalsonelymfom til tross for passende behandling av hepatitt C-virusinfeksjon.
• Aktiv systemisk terapi for annen malignitet innen 2 år. Lokal/regional terapi med kurativ hensikt som kirurgisk reseksjon eller lokal stråling er tillatt dersom pasienten anses å ha lav risiko for tilbakefall av behandlende lege.
• Malignitet innen 3 år etter påmelding til studien bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal, plateepitelkarsinom eller ikke-melanomatøs hudkreft, karsinom in situ i livmorhalsen, overfladisk blærekreft ikke behandlet med intravesikal kjemoterapi eller BCG innen 6 måneder, lokalisert prostatakreft og PSA < 1,0 mg/dL på 2 påfølgende målinger med minst 3 måneders mellomrom, med den siste innen 4 uker etter studiestart.
• Kortikosteroidbehandling (prednison >10 mg daglig eller tilsvarende) er ikke tillatt innen 7 dager før studiestart. Aktuelle, intraartikulære eller inhalerte kortikosteroider er tillatt.
• Tidligere allogen stamcelletransplantasjon.
• Inflammatorisk tarmsykdom (som Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt)
• Malabsorpsjonssyndromer
• Irritabel tarmsyndrom med mer enn 3 løs avføring per dag som baseline.
• Kjent sentralnervesysteminvolvering av lymfom.
• Bevis på histologisk transformasjon til storcellet lymfom.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som umbralisib eller rituximab.
• Bevis på pågående systemisk bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon, unntatt lokaliserte soppinfeksjoner i hud eller negler.
• Bevis for kronisk aktiv hepatitt B (HBV, ikke inkludert pasienter med tidligere hepatitt B-vaksinasjon; eller positivt hepatitt B-antistoff i serum) eller kronisk aktiv hepatitt C-infeksjon (HCV), aktivt cytomegalovirus (CMV), eller kjent historie med HIV. Hvis HBc-antistoff er positivt, må pasienten vurderes for tilstedeværelse av HBV-DNA (ved PCR). Hvis HCV-antistoff er positivt, må forsøkspersonen evalueres for tilstedeværelse av HCV-RNA ved PCR. Hvis pasienten er CMV IgG- eller CMV IgM-positiv, må pasienten evalueres for tilstedeværelse av CMV-DNA ved PCR. Pasienter med positivt HBc-antistoff og negativt HBV-DNA via PCR er kvalifisert, men profylakse med entekavir eller lamivudin anbefales. Personer som er CMV IgG- eller CMV IgM-positive, men som er CMV-DNA-negative ved PCR, er kvalifisert, men antiviral profylakse bør vurderes i henhold til institusjonsprotokollen.
• Eventuelle alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deltakelse i studien, for eksempel:
• Symptomatisk, eller historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV [se vedlegg: NYHA-klassifiseringer])
• Betydelig kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, CHF eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter påmelding.
• Samtidig bruk av medisiner som er kjent for å forårsake QT-forlengelse eller torsades de pointes bør brukes med forsiktighet og etter utrederens skjønn.
• Dårlig kontrollert eller klinisk signifikant aterosklerotisk vaskulær sykdom inkludert cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskemisk angrep (TIA), symptomatisk perifer arteriell sykdom, angioplastikk, hjerte- eller vaskulær stenting innen 6 måneder etter registrering.
• Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Kjent historie med medikamentindusert leverskade, alkoholisk leversykdom, ikke-alkoholisk steatohepatitt, primær biliær cirrhose, pågående ekstrahepatisk obstruksjon forårsaket av steiner, cirrhose i leveren.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi rituximab er et middel med kjent potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med rituximab eller umbralisib, bør amming avbrytes hvis mor behandles med rituximab eller umbralisib. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.