Umbralisib e Rituximab come terapia iniziale per i pazienti con linfoma follicolare e linfoma della zona marginale

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un linfoma follicolare confermato istologicamente di grado 1-3A o linfoma della zona marginale secondo i criteri dell'OMS.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo [LDi] da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥15 mm in LDi per malattia linfonodale o >10 mm in LDi per lesioni extranodali.
• Richiede una terapia basata su: malattia sintomatica, minaccia di disfunzione d'organo terminale, malattia da compressione, citopenie secondarie a linfoma, malattia voluminosa (definita come qualsiasi sede ≥7 cm, o 3 o più sedi ≥3 cm) o progressione costante.
• Per i pazienti con linfoma follicolare: nessuna precedente terapia sistemica per il linfoma follicolare. La precedente radioterapia a un singolo sito di malattia è consentita se completata almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo e vi sono ulteriori siti di malattia misurabile al di fuori del campo di radiazione.
• Per i pazienti con linfoma della zona marginale: nessuna precedente terapia sistemica per il linfoma della zona marginale. È consentita una precedente radioterapia o resezione chirurgica se esistono ulteriori siti di malattia misurabile al di fuori del campo di radiazione. La radioterapia precedente deve essere completata almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo. È consentita una precedente terapia di eradicazione di H. pylori.
• Età >18 anni.
• Performance status ECOG ≤2

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito:

  • bilirubina totale <1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN) o <3 x ULN se considerata dovuta alla sindrome di Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superiore istituzionale del normale
  • creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE
  • clearance della creatinina ≥30 ml/min per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale.

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzione del midollo come definito di seguito (a meno che le anomalie non siano considerate correlate al coinvolgimento del midollo da parte del linfoma):

  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/mcL (500/mcL è accettabile se dovuta a coinvolgimento midollare da parte del linfoma)
  • piastrine ≥70.000/mcL (30.000/mcL è accettabile se dovuto a coinvolgimento midollare da linfoma)
• Partecipanti di sesso femminile che non sono in età fertile e partecipanti di sesso femminile in età fertile che hanno un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima del trattamento di prova iniziale. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile e tutti i partner di sesso maschile e i partecipanti di sesso maschile devono acconsentire all'uso di un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico per tutto il periodo dello studio e per un minimo di 1 anno dopo l'ultima dose di rituximab e per un minimo di 4 mesi dopo l'ultima dose di umbralisib.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che richiedono la citoriduzione immediata secondo lo sperimentatore curante.
• Per i pazienti con linfoma della zona marginale extranodale gastrica correlato a H. pylori in assenza di t(11;18): il paziente deve avere un linfoma della zona marginale recidivante o refrattario nonostante l'appropriata eradicazione di H. pylori.
• Per i pazienti con linfoma della zona marginale correlato al virus dell'epatite C: il paziente deve avere un linfoma della zona marginale recidivato o refrattario nonostante il trattamento appropriato dell'infezione da virus dell'epatite C.
• Terapia sistemica attiva per un altro tumore maligno entro 2 anni. La terapia locale/regionale con intento curativo come la resezione chirurgica o la radioterapia localizzata è consentita se il paziente è considerato a basso rischio di recidiva dal medico curante.
• Tumori maligni entro 3 anni dall'arruolamento nello studio ad eccezione di basali, carcinoma a cellule squamose o carcinoma cutaneo non melanomatoso adeguatamente trattati, carcinoma in situ della cervice, carcinoma superficiale della vescica non trattato con chemioterapia intravescicale o BCG entro 6 mesi, carcinoma prostatico localizzato e PSA < 1,0 mg/dL su 2 misurazioni consecutive a distanza di almeno 3 mesi l'una dall'altra, la più recente entro 4 settimane dall'ingresso nello studio.
• La terapia con corticosteroidi (prednisone > 10 mg al giorno o equivalente) non è consentita entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio. Sono consentiti corticosteroidi topici, intrarticolari o inalatori.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.
• Malattia infiammatoria intestinale (come il morbo di Crohn o la colite ulcerosa)
• Sindromi da malassorbimento
• Sindrome dell'intestino irritabile con più di 3 feci molli al giorno come linea di base.
• Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale da linfoma.
• Evidenza di trasformazione istologica in linfoma a grandi cellule.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a umbralisib o rituximab.
• Evidenza di infezione batterica, fungina o virale sistemica in corso, ad eccezione delle infezioni fungine localizzate della pelle o delle unghie.
• - Evidenza di epatite B cronica attiva (HBV, esclusi i pazienti con precedente vaccinazione contro l'epatite B; o anticorpo anti-epatite B sierico positivo) o infezione cronica da epatite C attiva (HCV), citomegalovirus attivo (CMV) o anamnesi nota di HIV. Se l'anticorpo HBc è positivo, il paziente deve essere valutato per la presenza di HBV DNA (mediante PCR). Se l'anticorpo HCV è positivo, il soggetto deve essere valutato per la presenza di HCV RNA mediante PCR. Se il paziente è positivo per CMV IgG o CMV IgM, il soggetto deve essere valutato per la presenza di CMV DNA mediante PCR. I pazienti con anticorpi HBc positivi e DNA HBV negativo tramite PCR sono idonei, ma è raccomandata la profilassi con entecavir o lamivudina. I soggetti positivi per CMV IgG o CMV IgM ma negativi per CMV DNA mediante PCR sono idonei, ma la profilassi antivirale deve essere considerata in base al protocollo istituzionale.
• Qualsiasi condizione medica grave e/o incontrollata o altre condizioni che potrebbero influenzare la partecipazione allo studio come:
• Sintomatico o storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association [vedi Appendice: Classificazioni NYHA])
• - Malattie cardiovascolari significative come aritmie non controllate o sintomatiche, CHF o infarto del miocardio entro 6 mesi dall'arruolamento.
• L'uso concomitante di farmaci noti per causare il prolungamento dell'intervallo QT o torsioni di punta deve essere usato con cautela ea discrezione dello sperimentatore.
• Malattia vascolare aterosclerotica scarsamente controllata o clinicamente significativa inclusi accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), malattia arteriosa periferica sintomatica, angioplastica, stenting cardiaco o vascolare entro 6 mesi dall'arruolamento.
• Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• Anamnesi nota di danno epatico indotto da farmaci, epatopatia alcolica, steatoepatite non alcolica, cirrosi biliare primaria, ostruzione extraepatica in corso causata da calcoli, cirrosi epatica.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché rituximab è un agente con potenziale noto per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con rituximab o umbralisib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con rituximab o umbralisib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.