Umbralisib og Rituximab som indledende terapi for patienter med follikulært lymfom og marginal zone lymfom

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet follikulært lymfom grad 1-3A eller marginal zone lymfom efter WHO kriterier.
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter [LDi] skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥15 mm i LDi for nodal sygdom eller >10 mm i LDi for ekstranodale læsioner.
• Kræver behandling baseret på: symptomatisk sygdom, truet end-organ dysfunktion, kompressionssygdom, cytopenier sekundært til lymfom, omfangsrig sygdom (defineret som ethvert sted ≥7 cm eller 3 eller flere steder ≥3 cm) eller stabil progression.
• Til patienter med follikulært lymfom: Ingen forudgående systemisk behandling for follikulært lymfom. Forudgående stråling til et enkelt sygdomssted er tilladt, hvis det er afsluttet mindst 2 uger før påbegyndelse af protokolterapi, og der er yderligere steder med målbar sygdom uden for strålingsfeltet.
• Til patienter med marginal zone lymfom: Ingen forudgående systemisk behandling for marginal zone lymfom. Forudgående stråling eller kirurgisk resektion er tilladt, hvis der er yderligere steder med målbar sygdom uden for strålefeltet. Forudgående stråling skal afsluttes mindst 2 uger før påbegyndelse af protokolbehandling. Forudgående H. pylori-udryddelsesterapi er tilladt.
• Alder >18 år.
• ECOG ydeevne status ≤2

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

  • total bilirubin <1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller <3 x ULN, hvis det overvejes på grund af Gilberts syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel øvre normalgrænse
  • kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER
  • kreatininclearance ≥30 ml/min for deltagere med kreatininniveauer over institutionelle normale.

• Deltagerne skal have tilstrækkelig marvfunktion som defineret nedenfor (medmindre abnormiteter anses for at være relateret til marvpåvirkning af lymfom):

  • absolut neutrofiltal ≥1.000/mcL (500/mcL er acceptabelt, hvis det skyldes marvpåvirkning af lymfom)
  • blodplader ≥70.000/mcL (30.000/mcL er acceptabelt, hvis det skyldes marvpåvirkning af lymfom)
• Kvindelige deltagere, der ikke er i den fødedygtige alder, og kvindelige deltagere i den fødedygtige alder, som har en negativ serumgraviditetstest inden for 3 dage før den indledende forsøgsbehandling. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder og alle mandlige partnere og mandlige deltagere skal give samtykke til at bruge en medicinsk acceptabel præventionsmetode i hele undersøgelsesperioden og i minimum 1 år efter den sidste dosis rituximab og i minimum 4 måneder efter. den sidste dosis umbralisib.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der kræver øjeblikkelig cytoreduktion ifølge den behandlende efterforsker.
• For patienter med H. pylori relateret gastrisk ekstranodal marginal zone lymfom i fravær af t(11;18): Patienten skal have recidiverende eller refraktær marginal zone lymfom trods passende H. pylori eradikation.
• For patienter med hepatitis C virus-relateret marginal zone lymfom: Patienten skal have recidiverende eller refraktær marginal zone lymfom trods passende behandling af hepatitis C virus infektion.
• Aktiv systemisk terapi for en anden malignitet inden for 2 år. Lokal/regional terapi med kurativ hensigt såsom kirurgisk resektion eller lokaliseret stråling er tilladt, hvis patienten vurderes at have lav risiko for tilbagefald af den behandlende læge.
• Malignitet inden for 3 år efter optagelse i undersøgelsen med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal, pladecellekræft eller ikke-melanomatøs hudkræft, carcinom in situ i livmoderhalsen, overfladisk blærekræft ikke behandlet med intravesikal kemoterapi eller BCG inden for 6 måneder, lokaliseret prostatacancer og PSA < 1,0 mg/dL på 2 på hinanden følgende målinger med mindst 3 måneders mellemrum, hvor den seneste er inden for 4 uger efter studiestart.
• Kortikosteroidbehandling (prednison >10 mg dagligt eller tilsvarende) er ikke tilladt inden for 7 dage før studiestart. Topiske, intraartikulære eller inhalerede kortikosteroider er tilladt.
• Tidligere allogen stamcelletransplantation.
• Inflammatorisk tarmsygdom (såsom Crohns sygdom eller colitis ulcerosa)
• Malabsorptionssyndromer
• Irritabel tyktarm med mere end 3 løs afføring om dagen som baseline.
• Kendt involvering af centralnervesystemet ved lymfom.
• Bevis for histologisk transformation til storcellet lymfom.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som umbralisib eller rituximab.
• Bevis på igangværende systemisk bakteriel, svampe- eller virusinfektion, undtagen lokaliserede svampeinfektioner i hud eller negle.
• Evidens for kronisk aktiv hepatitis B (HBV, ikke inklusive patienter med tidligere hepatitis B-vaccination; eller positivt hepatitis B-antistof i serum) eller kronisk aktiv hepatitis C-infektion (HCV), aktivt cytomegalovirus (CMV) eller kendt anamnese med HIV. Hvis HBc-antistof er positivt, skal patienten vurderes for tilstedeværelsen af ​​HBV-DNA (ved PCR). Hvis HCV-antistof er positivt, skal forsøgspersonen vurderes for tilstedeværelsen af ​​HCV-RNA ved PCR. Hvis patienten er CMV IgG- eller CMV IgM-positiv, skal patienten evalueres for tilstedeværelsen af ​​CMV-DNA ved PCR. Patienter med positivt HBc-antistof og negativt HBV-DNA via PCR er kvalificerede, men profylakse med entecavir eller lamivudin anbefales. Forsøgspersoner, der er CMV IgG- eller CMV IgM-positive, men som er CMV-DNA-negative ved PCR, er kvalificerede, men antiviral profylakse bør overvejes i henhold til institutionel protokol.
• Enhver alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand eller andre tilstande, der kan påvirke deltagelse i undersøgelsen, såsom:
• Symptomatisk eller historie med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV [se tillæg: NYHA-klassifikationer])
• Betydelig kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, CHF eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter tilmelding.
• Samtidig brug af medicin, der vides at forårsage QT-forlængelse eller torsades de pointes, bør anvendes med forsigtighed og efter investigors skøn.
• Dårligt kontrolleret eller klinisk signifikant aterosklerotisk vaskulær sygdom, herunder cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskæmisk anfald (TIA), symptomatisk perifer arteriel sygdom, angioplastik, hjerte- eller vaskulær stenting inden for 6 måneder efter tilmelding.
• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Kendt historie med lægemiddelinduceret leverskade, alkoholisk leversygdom, ikke-alkoholisk steatohepatitis, primær biliær cirrhose, igangværende ekstrahepatisk obstruktion forårsaget af sten, skrumpelever.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi rituximab er et middel med kendt potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med rituximab eller umbralisib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med rituximab eller umbralisib. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.