Umbralisibe e Rituximabe como Terapia Inicial para Pacientes com Linfoma Folicular e Linfoma de Zona Marginal

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter linfoma folicular grau 1-3A confirmado histologicamente ou linfoma de zona marginal pelos critérios da OMS.
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro [LDi] a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥15 mm em LDi para doença nodal ou >10 mm em LDi para lesões extranodais.
• Requer terapia com base em: doença sintomática, ameaça de disfunção de órgãos-alvo, doença compressiva, citopenias secundárias a linfoma, doença volumosa (definida como qualquer local ≥7 cm ou 3 ou mais locais ≥3cm) ou progressão constante.
• Para pacientes com linfoma folicular: Nenhuma terapia sistêmica prévia para linfoma folicular. A radiação prévia para um único local da doença é permitida se concluída pelo menos 2 semanas antes do início da terapia de protocolo e se houver locais adicionais de doença mensurável fora do campo de radiação.
• Para pacientes com linfoma de zona marginal: Nenhuma terapia sistêmica prévia para linfoma de zona marginal. Radiação prévia ou ressecção cirúrgica são permitidas se houver locais adicionais de doença mensurável fora do campo de radiação. A radiação prévia deve ser concluída pelo menos 2 semanas antes do início da terapia de protocolo. A terapia prévia de erradicação de H. pylori é permitida.
• Idade > 18 anos.
• Estado de desempenho ECOG ≤2

• Os participantes devem ter função de órgão adequada, conforme definido abaixo:

  • bilirrubina total <1,5 x limite superior normal institucional (LSN) ou <3 x LSN se considerada devido à síndrome de Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superior institucional do normal
  • creatinina dentro dos limites institucionais normais OU
  • depuração de creatinina ≥30 mL/min para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.

• Os participantes devem ter função medular adequada conforme definido abaixo (a menos que anormalidades sejam consideradas relacionadas ao envolvimento da medula por linfoma):

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/mcL (500/mcL é aceitável se devido ao envolvimento da medula por linfoma)
  • plaquetas ≥70.000/mcL (30.000/mcL é aceitável se devido ao envolvimento da medula por linfoma)
• Participantes do sexo feminino que não tenham potencial para engravidar e participantes do sexo feminino com potencial para engravidar que tenham um teste de gravidez sérico negativo dentro de 3 dias antes do tratamento experimental inicial. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar e todos os parceiros do sexo masculino, e os participantes do sexo masculino devem consentir em usar um método de contracepção clinicamente aceitável durante todo o período do estudo e por no mínimo 1 ano após a última dose de rituximabe e por no mínimo 4 meses após a última dose de umbralisib.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Participantes que requerem citorredução imediata de acordo com o investigador responsável pelo tratamento.
• Para pacientes com linfoma de zona marginal extranodal gástrico relacionado a H. pylori na ausência de t(11;18): O paciente deve ter linfoma de zona marginal recidivado ou refratário, apesar da erradicação apropriada de H. pylori.
• Para pacientes com linfoma de zona marginal relacionado ao vírus da hepatite C: O paciente deve ter linfoma de zona marginal recidivante ou refratário, apesar do tratamento adequado da infecção pelo vírus da hepatite C.
• Terapia sistêmica ativa para outra malignidade em 2 anos. A terapia local/regional com intenção curativa, como ressecção cirúrgica ou radiação localizada, é permitida se o paciente for considerado de baixo risco de recorrência pelo médico assistente.
• Malignidade dentro de 3 anos da inscrição no estudo, exceto para carcinoma basocelular, espinocelular ou câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, carcinoma in situ do colo do útero, câncer de bexiga superficial não tratado com quimioterapia intravesical ou BCG dentro de 6 meses, câncer de próstata localizado e PSA < 1,0 mg/dL em 2 medições consecutivas com pelo menos 3 meses de intervalo, sendo a mais recente dentro de 4 semanas após a entrada no estudo.
• A terapia com corticosteroides (prednisona >10 mg por dia ou equivalente) não é permitida nos 7 dias anteriores à entrada no estudo. Corticosteroides tópicos, intra-articulares ou inalatórios são permitidos.
• Transplante alogênico prévio de células-tronco.
• Doença inflamatória intestinal (como doença de Crohn ou colite ulcerosa)
• Síndromes de má absorção
• Síndrome do intestino irritável com mais de 3 evacuações amolecidas por dia como linha de base.
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central por linfoma.
• Evidência de transformação histológica para linfoma de grandes células.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a umbralisibe ou rituximabe.
• Evidência de infecção bacteriana, fúngica ou viral sistêmica contínua, exceto infecções fúngicas localizadas na pele ou unhas.
• Evidência de Hepatite B crônica ativa (HBV, não incluindo pacientes com vacinação anterior contra hepatite B; ou anticorpos séricos positivos para Hepatite B) ou infecção crônica ativa por Hepatite C (HCV), citomegalovírus ativo (CMV) ou história conhecida de HIV. Se o anticorpo HBc for positivo, o paciente deve ser avaliado quanto à presença de DNA do HBV (por PCR). Se o anticorpo HCV for positivo, o indivíduo deve ser avaliado quanto à presença de RNA do HCV por PCR. Se o paciente for positivo para CMV IgG ou CMV IgM, o sujeito deve ser avaliado quanto à presença de DNA de CMV por PCR. Pacientes com anticorpo HBc positivo e DNA HBV negativo via PCR são elegíveis, mas a profilaxia com entecavir ou lamivudina é recomendada. Indivíduos que são positivos para CMV IgG ou CMV IgM, mas que são negativos para DNA de CMV por PCR, são elegíveis, mas a profilaxia antiviral deve ser considerada de acordo com o protocolo institucional.
• Quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar a participação no estudo, como:
• Insuficiência cardíaca sintomática ou história de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association [consulte o Apêndice: Classificações da NYHA])
• Doença cardiovascular significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, ICC ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição.
• O uso concomitante de medicamentos conhecidos por causar prolongamento do intervalo QT ou torsades de pointes deve ser usado com cautela e a critério do investigador.
• Doença vascular aterosclerótica mal controlada ou clinicamente significativa, incluindo acidente vascular cerebral (AVC), ataque isquêmico transitório (AIT), doença arterial periférica sintomática, angioplastia, colocação de stent cardíaco ou vascular dentro de 6 meses após a inscrição.
• Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• História conhecida de lesão hepática induzida por drogas, doença hepática alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, cirrose biliar primária, obstrução extra-hepática contínua causada por cálculos, cirrose hepática.
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o rituximabe é um agente com conhecido potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com rituximabe ou umbralisibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com rituximabe ou umbralisibe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.