Umbralisib y Rituximab como terapia inicial para pacientes con linfoma folicular y linfoma de la zona marginal

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener linfoma folicular grado 1-3A confirmado histológicamente o linfoma de la zona marginal según los criterios de la OMS.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo [LDi] debe registrarse para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥15 mm en LDi para enfermedad ganglionar o >10 mm en LDi para lesiones extraganglionares.
• Requiere tratamiento basado en: enfermedad sintomática, amenaza de disfunción de órgano diana, enfermedad compresiva, citopenias secundarias a linfoma, enfermedad voluminosa (definida como cualquier sitio ≥7 cm, o 3 o más sitios ≥3cm), o progresión constante.
• Para pacientes con linfoma folicular: Sin tratamiento sistémico previo para el linfoma folicular. Se permite la radiación previa a un solo sitio de la enfermedad si se completa al menos 2 semanas antes del inicio de la terapia del protocolo y hay sitios adicionales de enfermedad medible fuera del campo de radiación.
• Para pacientes con linfoma de la zona marginal: Sin tratamiento sistémico previo para el linfoma de la zona marginal. Se permite la radiación previa o la resección quirúrgica si hay sitios adicionales de enfermedad medible fuera del campo de radiación. La radiación previa debe completarse al menos 2 semanas antes del inicio de la terapia del protocolo. Se permite la terapia previa de erradicación de H. pylori.
• Edad >18 años.
• Estado funcional ECOG ≤2

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos como se define a continuación:

  • bilirrubina total <1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN) o <3 x ULN si se considera debido al síndrome de Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad
  • creatinina dentro de los límites institucionales normales O
  • aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.

• Los participantes deben tener una función medular adecuada, como se define a continuación (a menos que las anomalías se consideren relacionadas con la afectación de la médula ósea por el linfoma):

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mcL (500/mcL es aceptable si se debe a compromiso de la médula por linfoma)
  • plaquetas ≥70 000/mcL (30 000/mcL es aceptable si se debe a compromiso de la médula por linfoma)
• Mujeres participantes que no están en edad fértil y mujeres participantes en edad fértil que tienen una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores al tratamiento inicial del ensayo. Las participantes femeninas en edad fértil y todas las parejas masculinas, y los participantes masculinos deben dar su consentimiento para usar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante todo el período de estudio y durante un mínimo de 1 año después de la última dosis de rituximab y durante un mínimo de 4 meses después la última dosis de umbralisib.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Participantes que requieren citorreducción inmediata según el investigador tratante.
• Para pacientes con linfoma gástrico extraganglionar de la zona marginal relacionado con H. pylori en ausencia de t(11;18): el paciente debe tener linfoma de la zona marginal en recaída o refractario a pesar de la erradicación adecuada de H. pylori.
• Para pacientes con linfoma de la zona marginal relacionado con el virus de la hepatitis C: El paciente debe tener linfoma de la zona marginal en recaída o refractario a pesar del tratamiento adecuado de la infección por el virus de la hepatitis C.
• Terapia sistémica activa para otra neoplasia maligna dentro de los 2 años. Se permite la terapia local/regional con intención curativa, como la resección quirúrgica o la radiación localizada, si el médico tratante considera que el paciente tiene bajo riesgo de recurrencia.
• Neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción en el estudio, excepto carcinoma basocelular, de células escamosas o cáncer de piel no melanomatoso tratado adecuadamente, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de vejiga superficial no tratado con quimioterapia intravesical o BCG dentro de los 6 meses, cáncer de próstata localizado y PSA < 1,0 mg/dL en 2 mediciones consecutivas con al menos 3 meses de diferencia, siendo la más reciente dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio.
• La terapia con corticosteroides (prednisona >10 mg al día o equivalente) no está permitida dentro de los 7 días previos al ingreso al estudio. Se permiten los corticoides tópicos, intraarticulares o inhalados.
• Trasplante alogénico previo de células madre.
• Enfermedad intestinal inflamatoria (como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa)
• Síndromes de malabsorción
• Síndrome del intestino irritable con más de 3 deposiciones blandas por día como referencia.
• Compromiso conocido del sistema nervioso central por linfoma.
• Evidencia de transformación histológica a linfoma de células grandes.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a umbralisib o rituximab.
• Evidencia de infección bacteriana, fúngica o viral sistémica en curso, excepto infecciones fúngicas localizadas de la piel o las uñas.
• Evidencia de hepatitis B crónica activa (VHB, sin incluir pacientes con vacunación previa contra la hepatitis B; o anticuerpos séricos positivos contra la hepatitis B) o infección crónica activa por hepatitis C (VHC), citomegalovirus activo (CMV) o antecedentes conocidos de VIH. Si el anticuerpo HBc es positivo, el paciente debe ser evaluado para detectar la presencia de ADN del VHB (mediante PCR). Si el anticuerpo contra el VHC es positivo, el sujeto debe ser evaluado para detectar la presencia de ARN del VHC mediante PCR. Si el paciente es CMV IgG o CMV IgM positivo, el sujeto debe ser evaluado para detectar la presencia de ADN de CMV mediante PCR. Los pacientes con anticuerpos HBc positivos y ADN del VHB negativo a través de PCR son elegibles, pero se recomienda la profilaxis con entecavir o lamivudina. Los sujetos que son CMV IgG o CMV IgM positivos pero que son CMV ADN negativos por PCR son elegibles, pero se debe considerar la profilaxis antiviral según el protocolo institucional.
• Cualquier condición médica severa y/o no controlada u otras condiciones que podrían afectar la participación en el estudio, tales como:
• Sintomática o con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association [consulte el Apéndice: Clasificaciones de la NYHA])
• Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, CHF o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
• El uso concomitante de medicamentos que se sabe que causan prolongación del intervalo QT o torsades de pointes debe usarse con precaución ya discreción del investigador.
• Enfermedad vascular aterosclerótica mal controlada o clínicamente significativa, incluido el accidente cerebrovascular (CVA), el ataque isquémico transitorio (AIT), la enfermedad arterial periférica sintomática, la angioplastia, la colocación de stents cardíacos o vasculares dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Antecedentes conocidos de lesión hepática inducida por fármacos, hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucción extrahepática en curso causada por cálculos, cirrosis hepática.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque rituximab es un agente con potencial conocido para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con rituximab o umbralisib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con rituximab o umbralisib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.