Umbralisib en Rituximab als initiële therapie voor patiënten met folliculair lymfoom en lymfoom in de marginale zone

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten volgens de WHO-criteria histologisch bevestigd folliculair lymfoom graad 1-3A of lymfoom in de marginale zone hebben.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter [LDi] te registreren voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥15 mm in LDi voor nodale ziekte of >10 mm in LDi voor extranodale laesies.
• Behandeling vereist op basis van: symptomatische ziekte, dreigende disfunctie van eindorganen, compressieziekte, cytopenieën secundair aan lymfoom, omvangrijke ziekte (gedefinieerd als elke plaats ≥7 cm, of 3 of meer plaatsen ≥3cm), of gestage progressie.
• Voor patiënten met folliculair lymfoom: Geen eerdere systemische therapie voor folliculair lymfoom. Voorafgaande bestraling naar een enkele plaats van ziekte is toegestaan, indien voltooid ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie en er zijn extra plaatsen van meetbare ziekte buiten het bestralingsveld.
• Voor patiënten met lymfoom in de marginale zone: Geen eerdere systemische therapie voor lymfoom in de marginale zone. Voorafgaande bestraling of chirurgische resectie is toegestaan ​​als er buiten het bestralingsveld extra plaatsen van meetbare ziekte zijn. Voorafgaande bestraling moet ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie zijn voltooid. Voorafgaande eradicatietherapie voor H. pylori is toegestaan.
• Leeftijd >18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus ≤2

• Deelnemers moeten een adequate orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  • totaal bilirubine <1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) of <3 x ULN indien overwogen vanwege het syndroom van Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele bovengrens van normaal
  • creatinine binnen normale institutionele grenzen OF
  • creatinineklaring ≥30 ml/min voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele norm.

• Deelnemers moeten een adequate beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd (tenzij afwijkingen worden beschouwd als gerelateerd aan beenmergbetrokkenheid door lymfoom):

  • absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.000/mcl (500/mcl is acceptabel als gevolg van beenmergbetrokkenheid door lymfoom)
  • bloedplaatjes ≥70.000/mcl (30.000/mcl is acceptabel als gevolg van beenmergbetrokkenheid door lymfoom)
• Vrouwelijke deelnemers die niet in de vruchtbare leeftijd zijn en vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd die een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste proefbehandeling. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd en alle mannelijke partners, en mannelijke deelnemers moeten toestemming geven voor het gebruik van een medisch aanvaardbare anticonceptiemethode gedurende de onderzoeksperiode en gedurende minimaal 1 jaar na de laatste dosis rituximab en gedurende minimaal 4 maanden daarna de laatste dosis umbralisib.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die onmiddellijke cytoreductie nodig hebben volgens de behandelend onderzoeker.
• Voor patiënten met H. pylori-gerelateerd maag-lymfoom in de extranodale marginale zone bij afwezigheid van t(11;18): De patiënt moet recidiverend of refractair lymfoom in de marginale zone hebben, ondanks de juiste uitroeiing van H. pylori.
• Voor patiënten met hepatitis C-virusgerelateerd marginale zone-lymfoom: De patiënt moet recidiverend of refractair marginale zone-lymfoom hebben, ondanks de juiste behandeling van hepatitis C-virusinfectie.
• Actieve systemische therapie voor een andere maligniteit binnen 2 jaar. Lokale/regionale therapie met curatieve intentie, zoals chirurgische resectie of lokale bestraling, is toegestaan ​​als de behandelend arts het risico op recidief laag acht.
• Maligniteit binnen 3 jaar na inschrijving in het onderzoek, behalve voor adequaat behandeld basaal, plaveiselcelcarcinoom of niet-melanomateuze huidkanker, carcinoma in situ van de cervix, oppervlakkige blaaskanker die niet binnen 6 maanden met intravesicale chemotherapie of BCG is behandeld, gelokaliseerde prostaatkanker en PSA < 1,0 mg/dL bij 2 opeenvolgende metingen met een tussenpoos van ten minste 3 maanden, waarbij de meest recente binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek valt.
• Behandeling met corticosteroïden (prednison >10 mg per dag of equivalent) is niet toegestaan ​​binnen 7 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Topische of intra-articulaire of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan.
• Eerdere allogene stamceltransplantatie.
• Inflammatoire darmaandoening (zoals de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa)
• Malabsorptiesyndromen
• Prikkelbare darmsyndroom met meer dan 3 dunne ontlasting per dag als basislijn.
• Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door lymfoom.
• Bewijs van histologische transformatie naar grootcellig lymfoom.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als umbralisib of rituximab.
• Bewijs van aanhoudende systemische bacteriële, schimmel- of virale infectie, behalve gelokaliseerde schimmelinfecties van huid of nagels.
• Bewijs van chronisch actieve hepatitis B (HBV, met uitzondering van patiënten met eerdere hepatitis B-vaccinatie; of positief serum hepatitis B-antilichaam) of chronische actieve hepatitis C-infectie (HCV), actief cytomegalovirus (CMV) of bekende voorgeschiedenis van HIV. Als HBc-antilichaam positief is, moet de patiënt worden beoordeeld op de aanwezigheid van HBV-DNA (door middel van PCR). Als HCV-antilichaam positief is, moet de proefpersoon met PCR worden beoordeeld op de aanwezigheid van HCV-RNA. Als de patiënt CMV IgG of CMV IgM-positief is, moet de proefpersoon door middel van PCR worden beoordeeld op de aanwezigheid van CMV-DNA. Patiënten met positieve HBc-antistoffen en negatief HBV-DNA via PCR komen in aanmerking, maar profylaxe met entecavir of lamivudine wordt aanbevolen. Proefpersonen die CMV IgG of CMV IgM-positief zijn maar die CMV DNA-negatief zijn door PCR komen in aanmerking, maar antivirale profylaxe moet worden overwogen volgens het protocol van de instelling.
• Alle ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:
• Symptomatisch of voorgeschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association [zie bijlage: NYHA-classificaties])
• Significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, CHF of myocardinfarct binnen 6 maanden na inschrijving.
• Gelijktijdig gebruik van medicatie waarvan bekend is dat deze QT-verlenging of torsades de pointes veroorzaakt, moet met voorzichtigheid en naar goeddunken van de onderzoeker worden gebruikt.
• Slecht gecontroleerde of klinisch significante atherosclerotische vasculaire ziekte waaronder cerebrovasculair accident (CVA), voorbijgaande ischemische aanval (TIA), symptomatische perifere arteriële ziekte, angioplastiek, cardiale of vasculaire stenting binnen 6 maanden na inschrijving.
• Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Bekende geschiedenis van door drugs veroorzaakte leverbeschadiging, alcoholische leverziekte, niet-alcoholische steatohepatitis, primaire biliaire cirrose, aanhoudende extrahepatische obstructie veroorzaakt door stenen, cirrose van de lever.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat rituximab een middel is met een bekend potentieel voor teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met rituximab of umbralisib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met rituximab of umbralisib. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.