Умбралисиб и ритуксимаб в качестве начальной терапии для пациентов с фолликулярной лимфомой и лимфомой маргинальной зоны

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически подтвержденную фолликулярную лимфому степени 1-3А или лимфому маргинальной зоны по критериям ВОЗ.
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр [LDi] должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥15 мм в LDi для узловое заболевание или >10 мм в LDi для экстранодальных поражений.
• Требуется терапия на основании: симптоматического заболевания, угрозы дисфункции органов-мишеней, компрессионного заболевания, цитопении, вторичной по отношению к лимфоме, объемного поражения (определяемого как любая локализация ≥7 см или 3 или более очагов ≥3 см) или неуклонного прогрессирования.
• Для пациентов с фолликулярной лимфомой: отсутствие предшествующей системной терапии фолликулярной лимфомы. Допускается предварительное облучение одного очага заболевания, если оно было проведено не менее чем за 2 недели до начала протокольной терапии и имеются дополнительные очаги измеряемого заболевания за пределами поля облучения.
• Для пациентов с лимфомой маргинальной зоны: отсутствие предшествующей системной терапии лимфомы маргинальной зоны. Допускается предварительное облучение или хирургическая резекция, если за пределами поля облучения имеются дополнительные очаги поддающегося измерению заболевания. Предварительное облучение должно быть завершено не менее чем за 2 недели до начала протокольной терапии. Допускается предварительная эрадикационная терапия H. pylori.
• Возраст >18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤2

• Участники должны иметь адекватную функцию органов, как определено ниже:

  • общий билирубин <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или <3 x ВГН, если подозревается синдром Жильбера
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × верхняя граница нормы для учреждения
  • креатинин в пределах нормы ИЛИ
  • клиренс креатинина ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения.

• Участники должны иметь адекватную функцию костного мозга, как определено ниже (если аномалии не считаются связанными с поражением костного мозга лимфомой):

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл (500/мкл допустимо, если из-за поражения костного мозга лимфомой)
  • тромбоциты ≥70 000/мкл (30 000/мкл допустимо, если из-за поражения костного мозга лимфомой)
• Участники женского пола, которые не имеют детородного потенциала, и участники женского пола с детородным потенциалом, у которых отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 3 дней до первоначального пробного лечения. Женщины-участницы детородного возраста и все партнеры-мужчины, а также участники-мужчины должны дать согласие на использование приемлемого с медицинской точки зрения метода контрацепции в течение всего периода исследования и как минимум в течение 1 года после последней дозы ритуксимаба и в течение как минимум 4 месяцев после последнюю дозу умбралисиба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Участники, которым требуется немедленная циторедукция в соответствии с лечащим исследователем.
• Для пациентов с ассоциированной с H. pylori экстранодальной лимфомой маргинальной зоны желудка при отсутствии t(11;18): у пациента должна быть рецидивирующая или рефрактерная лимфома маргинальной зоны, несмотря на соответствующую эрадикацию H. pylori.
• Для пациентов с лимфомой маргинальной зоны, связанной с вирусом гепатита С: у пациента должна быть рецидивирующая или рефрактерная лимфома маргинальной зоны, несмотря на соответствующее лечение вирусной инфекции гепатита С.
• Активная системная терапия другого злокачественного новообразования в течение 2 лет. Местная/регионарная терапия с лечебной целью, такая как хирургическая резекция или локализованное облучение, разрешена, если лечащий врач считает, что у пациента низкий риск рецидива.
• Злокачественное новообразование в течение 3 лет после включения в исследование, за исключением адекватно леченного базального, плоскоклеточного рака или немеланоматозного рака кожи, рака in situ шейки матки, поверхностного рака мочевого пузыря, не получавшего внутрипузырной химиотерапии или БЦЖ в течение 6 месяцев, локализованного рака предстательной железы и ПСА < 1,0 мг/дл при 2 последовательных измерениях с интервалом не менее 3 месяцев, причем самое последнее измерение было проведено в течение 4 недель после начала исследования.
• Терапия кортикостероидами (преднизолон >10 мг в день или эквивалент) не допускается в течение 7 дней до включения в исследование. Разрешены местные, внутрисуставные или ингаляционные кортикостероиды.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток.
• Воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона или язвенный колит)
• Синдромы мальабсорбции
• Синдром раздраженного кишечника с более чем 3 жидким стулом в день в качестве исходного уровня.
• Известное поражение центральной нервной системы лимфомой.
• Доказательства гистологической трансформации в крупноклеточную лимфому.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу умбралисибу или ритуксимабу.
• Признаки продолжающейся системной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции, за исключением локализованных грибковых инфекций кожи или ногтей.
• Доказательства хронического активного гепатита В (ВГВ, за исключением пациентов с предшествующей вакцинацией против гепатита В; или положительные антитела к гепатиту В в сыворотке) или хронического активного гепатита С (ВГС), активного цитомегаловируса (ЦМВ) или известного анамнеза ВИЧ. Если антитела к HBc положительны, пациента необходимо обследовать на наличие ДНК HBV (методом ПЦР). Если антитела к ВГС положительны, субъект должен быть оценен на наличие РНК ВГС с помощью ПЦР. Если у пациента CMV IgG или CMV IgM положительный, субъект должен быть оценен на присутствие ДНК CMV с помощью ПЦР. Пациенты с положительным результатом на антитела к HBc и отрицательным результатом ДНК HBV по результатам ПЦР подходят, но рекомендуется профилактика энтекавиром или ламивудином. Субъекты с CMV IgG или CMV IgM положительными, но ДНК CMV отрицательными по ПЦР имеют право на участие, но противовирусная профилактика должна рассматриваться в соответствии с институциональным протоколом.
• Любые тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния или другие состояния, которые могут повлиять на участие в исследовании, такие как:
• Симптоматика или документально подтвержденная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [см. Приложение: Классификации NYHA])
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемые или симптоматические аритмии, ЗСН или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после включения.
• Одновременное применение лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT или желудочковую тахикардию типа «пируэт», следует применять с осторожностью и по усмотрению исследователя.
• Плохо контролируемое или клинически значимое атеросклеротическое заболевание сосудов, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку (ТИА), симптоматическое заболевание периферических артерий, ангиопластику, стентирование сердца или сосудов в течение 6 месяцев после включения.
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• В анамнезе: лекарственное поражение печени, алкогольная болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз, продолжающаяся внепеченочная обструкция, вызванная камнями, цирроз печени.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ритуксимаб является препаратом с известным потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ритуксимабом или умбралисибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ритуксимабом или умбралисибом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.