Umbralisib und Rituximab als Initialtherapie für Patienten mit follikulärem Lymphom und Marginalzonen-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes follikuläres Lymphom Grad 1-3A oder ein Marginalzonen-Lymphom nach WHO-Kriterien haben.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster Durchmesser [LDi], der für nicht-nodale Läsionen aufgezeichnet werden soll, und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 15 mm in LDi genau gemessen werden kann für Lymphknotenerkrankung oder > 10 mm in LDi für extranodale Läsionen.
• Erfordert eine Therapie basierend auf: symptomatischer Erkrankung, drohender Endorgandysfunktion, Kompressionserkrankung, Zytopenien als Folge eines Lymphoms, massiver Erkrankung (definiert als jede Stelle ≥ 7 cm oder 3 oder mehr Stellen ≥ 3 cm) oder stetigem Fortschreiten.
• Für Patienten mit follikulärem Lymphom: Keine vorherige systemische Therapie des follikulären Lymphoms. Eine vorherige Bestrahlung einer einzelnen Krankheitsstelle ist zulässig, wenn sie mindestens 2 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie abgeschlossen wurde und es außerhalb des Bestrahlungsfelds weitere Stellen mit messbarer Krankheit gibt.
• Für Patienten mit Marginalzonen-Lymphom: Keine vorherige systemische Therapie des Marginalzonen-Lymphoms. Eine vorherige Bestrahlung oder chirurgische Resektion ist zulässig, wenn es außerhalb des Bestrahlungsfelds weitere Stellen mit messbarer Erkrankung gibt. Die vorherige Bestrahlung muss mindestens 2 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie abgeschlossen sein. Eine vorherige H. pylori-Eradikationstherapie ist zulässig.
• Alter >18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organfunktion wie unten definiert verfügen:

  • Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder < 3 x ULN, wenn aufgrund des Gilbert-Syndroms in Betracht gezogen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER
  • Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.

• Die Teilnehmer müssen eine angemessene Markfunktion wie unten definiert haben (es sei denn, Anomalien werden im Zusammenhang mit einer Markbeteiligung durch Lymphome angesehen):

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mcL (500/mcL ist akzeptabel, wenn aufgrund einer Knochenmarksbeteiligung durch ein Lymphom)
  • Blutplättchen ≥70.000/μl (30.000/μl ist akzeptabel, wenn aufgrund einer Knochenmarksbeteiligung durch ein Lymphom)
• Weibliche Teilnehmerinnen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, und weibliche Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter, die innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter und alle männlichen Partner sowie männliche Teilnehmer müssen zustimmen, während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 1 Jahr nach der letzten Rituximab-Dosis und für mindestens 4 Monate danach eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden die letzte Dosis Umbralisib.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die nach Angaben des behandelnden Prüfarztes eine sofortige Zytoreduktion benötigen.
• Für Patienten mit H. pylori-bedingtem extranodalem Marginalzonen-Lymphom des Magens ohne t(11;18): Der Patient muss trotz angemessener H. pylori-Eradikation ein rezidivierendes oder refraktäres Marginalzonen-Lymphom haben.
• Für Patienten mit Hepatitis-C-Virus-assoziiertem Marginalzonen-Lymphom: Der Patient muss trotz angemessener Behandlung der Hepatitis-C-Virus-Infektion ein rezidivierendes oder refraktäres Marginalzonen-Lymphom haben.
• Aktive systemische Therapie bei einem anderen Malignom innerhalb von 2 Jahren. Eine lokale/regionale Therapie mit kurativer Absicht, wie chirurgische Resektion oder lokalisierte Bestrahlung, ist zulässig, wenn der behandelnde Arzt ein geringes Rezidivrisiko des Patienten einschätzt.
• Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Aufnahme in die Studie, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom oder nicht-melanomatosem Hautkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, oberflächlichem Blasenkrebs, der nicht innerhalb von 6 Monaten mit intravesikaler Chemotherapie oder BCG behandelt wurde, lokalisiertem Prostatakrebs und PSA < 1,0 mg/dL bei 2 aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von mindestens 3 Monaten, wobei die letzte innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn erfolgte.
• Eine Kortikosteroidtherapie (Prednison > 10 mg täglich oder Äquivalent) ist innerhalb von 7 Tagen vor Studieneintritt nicht erlaubt. Topische oder intraartikuläre oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation.
• Entzündliche Darmerkrankungen (wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa)
• Malabsorptionssyndrome
• Reizdarmsyndrom mit mehr als 3 weichen Stühlen pro Tag als Ausgangswert.
• Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems durch Lymphome.
• Nachweis einer histologischen Transformation in ein großzelliges Lymphom.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Umbralisib oder Rituximab zurückzuführen sind.
• Anzeichen einer andauernden systemischen bakteriellen, Pilz- oder Virusinfektion, mit Ausnahme von lokalisierten Pilzinfektionen der Haut oder Nägel.
• Nachweis einer chronisch aktiven Hepatitis B (HBV, ohne Patienten mit vorheriger Hepatitis-B-Impfung; oder positivem Serum-Hepatitis-B-Antikörper) oder einer chronisch aktiven Hepatitis-C-Infektion (HCV), aktivem Cytomegalovirus (CMV) oder bekannter HIV-Vorgeschichte. Wenn der HBc-Antikörper positiv ist, muss der Patient auf das Vorhandensein von HBV-DNA (durch PCR) untersucht werden. Wenn der HCV-Antikörper positiv ist, muss das Subjekt durch PCR auf das Vorhandensein von HCV-RNA untersucht werden. Wenn der Patient CMV-IgG- oder CMV-IgM-positiv ist, muss der Proband mittels PCR auf das Vorhandensein von CMV-DNA untersucht werden. Patienten mit positivem HBc-Antikörper und negativer HBV-DNA via PCR sind geeignet, aber eine Prophylaxe mit Entecavir oder Lamivudin wird empfohlen. Patienten, die CMV-IgG- oder CMV-IgM-positiv, aber CMV-DNA-negativ per PCR sind, sind geeignet, aber eine antivirale Prophylaxe sollte gemäß dem institutionellen Protokoll in Betracht gezogen werden.
• Jegliche schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen oder andere Bedingungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.
• Symptomatisch oder in der Vorgeschichte dokumentierte dekompensierte Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association [siehe Anhang: NYHA-Klassifikationen])
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, CHF oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung.
• Die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie eine QT-Verlängerung oder Torsade de Pointes verursachen, sollte mit Vorsicht und nach Ermessen des Prüfarztes angewendet werden.
• Schlecht kontrollierte oder klinisch signifikante atherosklerotische Gefäßerkrankung, einschließlich zerebrovaskulärer Insult (CVA), transitorischer ischämischer Attacke (TIA), symptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit, Angioplastie, Herz- oder Gefäßstentierung innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung.
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Bekannte arzneimittelinduzierte Leberschädigung, alkoholbedingte Lebererkrankung, nichtalkoholische Steatohepatitis, primäre biliäre Zirrhose, andauernde extrahepatische Obstruktion durch Steine, Leberzirrhose.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Rituximab ein Wirkstoff mit bekanntem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Rituximab oder Umbralisib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Rituximab oder Umbralisib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.