Dánská studie kardiovaskulárního screeningu II (DANCAVAS-II)

Pozadí

Přestože KVO ubylo, stále patří mezi nejčastější příčiny nemocnosti a mortality v západním světě, vč. Dánsko, kde asi 420 000 lidí rozpoznalo příznaky KVO. Vzhledem ke stárnutí populace tento pokles nesnížil příjem KVO a náklady na zdravotní péči. V Dánsku jsou náklady na přijetí do nemocnice související s CVD 4,6 miliardy DKK a náklady na léky 2,4 miliardy DKK. Dánská národní rada pro zdraví uvedla, že KVO s sebou nese druhý největší socioekonomický rozdíl v zátěži nemocí. Bohužel se ukázalo, že populační zdravotní kontroly a screening rizikových faktorů nejsou účinné. Screening asymptomatického KVO je proto intenzivně diskutován. V prvním unikátním CVD screeningu RCT (2008-11), studii Viborg Vascular (VIVA), více než 50 000 Muži ve věku 65–74 let byli randomizováni k populačnímu ultrazvukovému screeningu aneuryzmatu břišní aorty (AAA), onemocnění periferních tepen (PAD) a hypertenze. V případě pozitivního nálezu byly zahájeny preventivní lékařské úkony. Bylo pozorováno významné snížení celkové mortality o 7 % po 5 letech. Použití nekontrastní počítačové tomografie (CT) místo screeningového přístupu založeného na ultrazvuku umožňuje identifikovat aneuryzmata v celé aortě, kalcifikaci koronárních tepen (CAC) a arteriální fibrilaci, takže individuální posouzení rizik a zahájení preventivních opatření u pacientů se známkami časného asymptomatického CVD je možné. Druhá studie – V roce 2014 byla zahájena studie dánského kardiovaskulárního screeningu (DANCAVAS), která randomizovala 45 000 mužů ve věku 65–74 let s potenciálem velkého příznivého vlivu na zdraví, kvalitu života (QoL) a přežití. Screening je však narušen nižší sociální vrstvou a ovlivnění by mohlo být i dodržování zahájené prevence. V důsledku toho chceme provést třetí RCT (Fighting Social Inequality in Cardiovascular Health (FISICH), abychom otestovali řadu doplňků ke screeningu, které potenciálně vyvažují přínosy napříč socioekonomickými skupinami). Perspektiva je vytvořit jasný rozhodovací základ pro politiku veřejného zdravotnictví vč. přínosy, efektivnost nákladů a dopad na sociální nerovnost alternativních variant populačního screeningu KVO.

Hypotézy

Primární hypotézou je, že rozsáhlý oběhový screening a intervenční program snižuje sociální nerovnosti v kardiovaskulárním zdraví a splňuje kritéria WHO pro screening. Toto snížení však může být ještě výraznější, pokud jsou identifikovány faktory snižující sociální výběr k účasti na screeningu a dodržování zahájených preventivních opatření.

Cíle

Cíle jsou

1. Odhadněte přínosy použití screeningové metodiky DANCAVAS u mužů ve věku 60-64 let. Toto hodnocení bude celkově a podskupinově analyzováno z hlediska úrovně vzdělání, úrovně příjmu a psychiatrického onemocnění.

Materiály a metody 20 000 mužů ve věku 60–64 let je randomizováno do kontrolní skupiny, zatímco dalších 5 000 je randomizováno do screeningového a intervenčního programu pro CAC, aneuryzmata aorty a kyčelní kosti, fibrilaci síní, PAD, hypertenzi, diabetes a hypercholesterolemii. Neexistují žádná vylučovací kritéria. Nastavení screeningu je podobné jako u DANCAVAS:

1. Malý dotazník o životním stylu, anamnéze a QoL a.o. bude přiložena k pozvánce. Nereagující jsou jednou znovu pozváni.
2. Účastník bude informován při účasti na screeningové návštěvě a bude získán jeho souhlas spolu s dotazníkem, váhou, výškou a obvodem pasu.
3. CT sken pokryje oblast od mandibulární kosti distálně po proximální třetinu femuru. Vypočte se kalciové skóre pro společné karotidy, koronární artérie, aortu a společné ilické a femorální arterie. Aorta je vizualizována a průměr je měřen ve vzestupné, obloukové, sestupné a břišní, a pokud možno v ilických tepnách. Dále je hodnocen srdeční rytmus při CT vyšetření.
4. Bilaterální krevní tlak bude zaznamenáván třikrát po 5 minutách klidu na zádech a současně je měřen krevní tlak v kotníku.
5. Budou měřeny parametry HbA1c a lipidů. Poté se odeberou vzorky krve z biobanky, odstředí, označí, ochladí a skladují při -80 stupních Celsia.

Následná návštěva po screeningu

Pokud je CAC nad mediánem nebo je detekován aneurismus periferního arteriálního onemocnění, je účastník informován o nálezu a jeho důsledcích na kontrolní návštěvě. Při této návštěvě budou pacientovi doporučena vhodná profylaktická opatření, včetně odvykání kouření, chůze/cvičení, nízkotučná dieta. Dále zahájit léčbu aspirinem 75 mg/den a atorvastatinem 40 mg/den. Pokud je aneurismus velký, je pacientovi doporučeno vaskulární chirurgické vyšetření k opravě. V opačném případě bude nabídnuta každoroční kontrola aneurismu včetně CT.

Pokud nebudou zjištěny žádné pozitivní nálezy (CAC nad mediánem, aneuryzma nebo PAD), budou účastníci o nálezu informováni e-mailem nebo podle potřeby obyčejnou poštou.

Nezávisle na výše uvedených zjištěních budou pacienti vyzváni, aby navštívili svého praktického lékaře k dalšímu posouzení v případě potenciální nediagnostikované hypertenze (systolický krevní tlak >160 mmHg), diabetes mellitus (HbA1c >48 mmol/mol) nebo významné izolované hypercholesterolémie (celkový cholesterol >8,0 mmol/l), protože případnou kontinuální lékařskou péči budou praktičtí lékaři lépe zvládat.

Praktičtí lékaři budou informováni dopisem o všech negativních a pozitivních výsledcích a zahájených akcích.

Registrace začala v polovině roku 2017 s pobočkami v Silkeborgu, Svendborgu, Odense, Vejle a Nykøbing Sjælland.

Výkonové výpočty a randomizace

Studie se 4 kontrolami na pozvaný subjekt je plánována na základě snížení úmrtnosti ve studii VIVA, ve screeningové skupině se očekává poměr rizika 0,93. Pokud ano, s hladinou významnosti 0,05 a 90% silou budeme potřebovat 5245 experimentálních subjektů a 20980 kontrol. Postup randomizace bude stratifikován podle geografické oblasti (obcí), protože se očekává, že sociodemografie, návštěvnost a prevalence onemocnění se budou v jednotlivých oblastech lišit. Randomizace bude provedena v SPSS tak, že každému jednotlivci poskytne náhodné číslo od 1 do 20. Ti s číslem +16 budou pozváni k účasti na promítacím programu.

Základní proměnné

Věk, kouření, předchozí nebo současná cévní mozková příhoda, ischemická choroba srdeční, PAD, chronická obstrukční plicní nemoc, diabetes, hypertenze, užívání statinů, užívání antitrombotik, index tělesné hmotnosti, systolický a diastolický krevní tlak, index kotníku, rodinný stav, nejvyšší úroveň vzdělání, osobní a domácí příjem, psychiatrická morbidita definovaná jako jakákoliv diagnóza a/nebo užívání léků na duševní onemocnění a kvalita života (QoL).

Výchozí a výsledné proměnné z národních registrů

Číslo CPR přidělené dánským občanům umožňuje individuální propojení s mnoha celostátními zdravotnickými a administrativními registry, které se osvědčily. Informace založené na registru o návštěvách ambulantních pacientů, přijetí do nemocnic a postupech (Dánský národní registr pacientů), vydaných příslušných předepsaných lécích (Dánský národní registr receptů), socioekonomickém stavu atd. (Registry dánského statistického úřadu) a využívání služeb primární péče (Národní Registr služeb zdravotního pojištění).

Výsledky

Primárním výsledkem je

1. Úmrtnost ze všech příčin (čas do události nebo cenzura).

Sekundární výsledky jsou:

1. Pozitivní nálezy screeningem, ve všech a podle konkrétního stavu,
2. Úmrtnost v důsledku CVD (čas do smrti),
3. Zahájení prvního vykoupení profylaktické farmaceutické terapie u účastníků, kteří nebyli na začátku terapie – rozděleni na antitrombotika, hypolipidemika a antihypertenziva,
4. Zahájení profylaktické operace a vyhnutí se akutní operaci (čas do prvního výkonu týkajícího se AAA, PAD a koronární revaskularizace,
5. Nemocnost způsobená KVO (doba do první diagnózy v nemocnici a celkový počet dní hospitalizace) jako složené měřítko,
6. Nežádoucí účinky (čas do první diagnózy v nemocnici) rozdělené na diabetes, intracerebrální krvácení a rakovinu,
7. Bezpečnost (30d pooperační mortalita) rozdělená na AAA, PAD a koronární revaskularizaci,
8. QoL,
9. Náklady na zdravotní péči a efektivnost nákladů.

Statistická analýza

Základní charakteristiky budou analyzovány pomocí konvenčních souhrnných statistik. Výsledky představující čas do události jsou analyzovány a porovnávány mezi randomizačními skupinami včetně podskupin definovaných sociálním statusem a duševně nemocnými pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik. Všechny výsledky reprezentující hustotu událostí jsou analyzovány a porovnávány mezi randomizačními skupinami včetně odpovídajících podskupin pomocí prostých poměrů četnosti výskytu.

Zdravotně ekonomické modely

Bude provedena mnohorozměrná regresní analýza za účelem analýzy nákladů na zdravotní péči (jeden rok před a po screeningu) napříč socioekonomickými skupinami v důsledku farmakologické nadměrné/nedostatečné léčby. Bude provedena analýza nákladové efektivity s 5letým sledováním s přijetím perspektivy zdravotní péče, aby se prozkoumala nákladová efektivita screeningu napříč socioekonomickými skupinami (populační heterogenita). Úmrtnost z jakékoli příčiny je primárním výsledkem a náklady zahrnují náklady na screening a náklady na primární a sekundární péči. Nakonec bude vyvinut zdravotně ekonomický model rozhodování založený na dostupných důkazech (přehled literatury a metaanalýza) a původní data ze tří studií, aby informoval osoby s rozhodovací pravomocí o (distribučních) důsledcích implementace různých variant populačního screeningu v Dánsku. Specifikace modelu bude vycházet z Markovského státního modelu umožňujícího analýzu celkového počtu očekávaných let života a celkových nákladů na zdravotní péči pro celoživotní perspektivu v různých scénářích s různými variantami screeningu. Modelování sociální nerovnosti (označování, kdo získá výhodu screeningu) je v této literatuře nové a vzhledem k dánským pokusům a údajům z registrů jedinečnou příležitostí.

Biobanka

Stejně jako ve studii DANCAVAS bude organizována biobanka. 40 ml krve od každého z účastníků se odstředí, označí a uloží při -80 stupních Celsia. Účelem biobanky je provádět patofyziologické a translační studie a přinášet nové poznatky o vývoji a léčbě aterosklerózy. Jsou určeny analýzy (1) aterosklerózy a (2) zánětu v cévní stěně, (3) onemocnění myokardu, (4) metabolismu vápníku/fosfátu a (4) proteomiky.

Zbývající vzorky krve se plánují uchovat po dobu deseti let pro budoucí výzkum a následně budou data anonymní. To má být schváleno dánským úřadem pro ochranu údajů. Před budoucími analýzami schválení krajským výborem pro etiku biomedicínského výzkumu