Dänischer kardiovaskulärer Screening-Versuch II (DANCAVAS-II)

Hintergrund

Obwohl kardiovaskuläre Erkrankungen zurückgegangen sind, gehören sie immer noch zu den häufigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität in der westlichen Welt, inkl. Dänemark, wo etwa 420.000 Menschen CVD-Symptome erkannt haben. Aufgrund einer alternden Bevölkerung hat der Rückgang die Zahl der kardiovaskulären Erkrankungen und die Gesundheitskosten nicht verringert. In Dänemark belaufen sich die kardiovaskulären Krankenhauskosten auf 4,6 Mrd. DKK und die Arzneimittelkosten auf 2,4 Mrd. DKK. Das dänische nationale Gesundheitsamt hat berichtet, dass CVD den zweitgrößten sozioökonomischen Unterschied in der Krankheitslast aufweist. Leider haben sich bevölkerungsbezogene Gesundheitschecks und das Screening auf Risikofaktoren als nicht effizient erwiesen. Daher wird das Screening asymptomatischer kardiovaskulärer Erkrankungen intensiv diskutiert. In der ersten einzigartigen CVD-Screening-RCT der Ermittler (2008-11), der Viborg Vascular (VIVA)-Studie, wurden mehr als 50.000 65-74 Jahre alte Männer wurden für ein populationsbasiertes Ultraschall-Screening auf Bauchaortenaneurysma (AAA), periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) und Bluthochdruck randomisiert. Bei positivem Befund wurden vorbeugende medizinische Maßnahmen eingeleitet. Es wurde eine signifikante Verringerung der Gesamtsterblichkeit um 7 % nach 5 Jahren beobachtet. Die Verwendung einer kontrastfreien Computertomographie (CT) anstelle des Ultraschall-basierten Screening-Ansatzes bietet die Möglichkeit, Aneurysmen in der gesamten Aorta, Koronararterienverkalkung (CAC) und Arterienflimmern zu identifizieren, also eine individuelle Risikobewertung und Einleitung von Präventivmaßnahmen bei Personen mit Anzeichen einer frühen asymptomatischen CVD ist möglich. Eine zweite Studie – die dänische kardiovaskuläre Screening-Studie (DANCAVAS) wurde 2014 initiiert und randomisierte 45.000 65-74-jährige Männer mit dem Potenzial einer enormen positiven Wirkung auf Gesundheit, Lebensqualität (QoL) und Überleben. Das Screening wird jedoch durch eine niedrigere soziale Schicht beeinträchtigt, und die Einhaltung der eingeleiteten Prävention könnte ebenfalls beeinträchtigt werden. Daher wollen wir eine dritte RCT (Fighting Social Inequality in Cardiovascular Health (FISICH)) durchführen, um eine Reihe von Add-Ons zum Screening zu testen, die potenziell die Vorteile über sozioökonomische Gruppen hinweg ausgleichen. Ziel ist es, eine klare Entscheidungsgrundlage für die öffentliche Gesundheitspolitik inkl. Vorteile, Kosteneffektivität und Auswirkungen auf die soziale Ungleichheit alternativer Varianten des Bevölkerungsscreenings auf kardiovaskuläre Erkrankungen.

Hypothesen

Die primäre Hypothese ist, dass ein umfassendes Kreislauf-Screening- und Interventionsprogramm die soziale Ungleichheit in der kardiovaskulären Gesundheit verringert und die WHO-Kriterien für das Screening erfüllt. Diese Reduktion kann jedoch noch ausgeprägter sein, wenn Faktoren identifiziert werden, die die soziale Auswahl zur Teilnahme an Screenings und die Einhaltung eingeleiteter Präventionsmaßnahmen verringern.

Ziele

Die Ziele sind

1. Schätzen Sie den Nutzen der Anwendung der DANCAVAS-Screening-Methodik bei Männern im Alter von 60-64 Jahren. Diese Auswertung erfolgt gesamthaft und subgruppenanalytisch hinsichtlich Bildungsgrad, Einkommensniveau und psychiatrischer Erkrankung.

Materialien und Methoden 20.000 Männer im Alter von 60–64 Jahren werden randomisiert der Kontrollgruppe zugeteilt, während weitere 5.000 randomisiert dem Screening- und Interventionsprogramm für CAC, Aortenaneurysmen, Iliaka-Aneurysmen, Vorhofflimmern, pAVK, Bluthochdruck, Diabetes und Hypercholesterinämie zugeteilt werden. Es gibt keine Ausschlusskriterien. Der Screening-Aufbau ist ähnlich wie bei DANCAVAS:

1. Ein kleiner Fragebogen zu Lebensstil, Anamnese und QoL u.a. wird der Einladung beigefügt. Non-Responder werden einmalig erneut eingeladen.
2. Der Teilnehmer wird bei der Teilnahme am Screening-Besuch informiert und sein Einverständnis wird zusammen mit dem Fragebogen, Gewicht, Größe und Taillenumfang eingeholt.
3. Der CT-Scan deckt den Bereich vom Unterkieferknochen distal bis zum proximalen Drittel des Oberschenkelknochens ab. Calciumwerte für die gemeinsame Halsschlagader, die Koronararterien, die Aorta und die gemeinsame Darmbein- und Femoralarterie werden berechnet. Die Aorta wird dargestellt und der Durchmesser wird in aufsteigender, arcus-, deszendierender und abdominaler und wenn möglich in den Iliakalarterien gemessen. Weiterhin wird der Herzrhythmus während des CT-Scans ausgewertet.
4. Bilateraler Blutdruck wird dreimal nach 5 Minuten Rückenlage aufgezeichnet, und gleichzeitig wird der Knöchelblutdruck gemessen.
5. Die HbA1c- und Lipidparameter werden gemessen. Anschließend werden Biobank-Blutproben entnommen, zentrifugiert, etikettiert, gekühlt und bei -80 Grad Celsius gelagert.

Follow-up-Besuch nach dem Screening

Wenn der CAC über dem Median liegt oder wenn ein Aneurysma der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit festgestellt wird, wird der Teilnehmer bei einem Nachsorgebesuch über den Befund und seine Auswirkungen informiert. Bei diesem Besuch werden dem Patienten geeignete prophylaktische Maßnahmen empfohlen, einschließlich Raucherentwöhnung, Gehen/Bewegung, fettarme Ernährung. Zusätzlich zum Beginn der Behandlung mit Aspirin 75 mg/Tag und Atorvastatin 40 mg/Tag. Wenn ein Aneurysma groß ist, wird der Patient zur vaskulären chirurgischen Untersuchung zur Reparatur überwiesen. Ansonsten wird eine jährliche Kontrolle des Aneurysma inkl. CT angeboten.

Wird kein positiver Befund (CAC über dem Median, Aneurysma oder pAVK) festgestellt, werden die Teilnehmer über den Befund vorzugsweise per E-Mail oder Post informiert.

Unabhängig von den oben genannten Befunden werden die Patienten ermutigt, ihren Hausarzt zur weiteren Abklärung aufzusuchen, wenn eine mögliche undiagnostizierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mmHg), Diabetes mellitus (HbA1c > 48 mmol/mol) oder eine signifikante isolierte Hypercholesterinämie (Gesamtcholesterin >8,0 mmol/l) eingehalten werden, da eventuelle kontinuierliche medizinische Behandlungen besser von den Hausärzten gesteuert werden.

Alle negativen und positiven Ergebnisse und die eingeleiteten Maßnahmen werden den Hausärzten schriftlich mitgeteilt.

Die Registrierung begann Mitte 2017 mit Standorten in Silkeborg, Svendborg, Odense, Vejle und Nykøbing Sjælland.

Power-Berechnungen und Randomisierungen

Basierend auf der Mortalitätsreduktion in der VIVA-Studie ist eine Studie mit 4 Kontrollen pro eingeladenem Probanden geplant, eine Hazard Ratio von 0,93 in der Screening-Gruppe wird erwartet. Wenn dies der Fall ist, benötigen wir bei einem Signifikanzniveau von 0,05 und einer Power von 90 % 5245 Versuchspersonen und 20980 Kontrollen. Das Randomisierungsverfahren wird nach geografischen Gebieten (Gemeinden) stratifiziert, da erwartet wird, dass sich Soziodemographie, Anwesenheit und Krankheitsprävalenz je nach Gebiet unterscheiden. Die Randomisierung wird in SPSS durchgeführt, indem jeder Person eine Zufallszahl von 1 bis 20 zugewiesen wird. Diejenigen mit der Nummer +16 werden eingeladen, am Screening-Programm teilzunehmen.

Baseline-Variablen

Alter, Rauchen, früherer oder aktueller Schlaganfall, ischämische Herzkrankheit, pAVK, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Diabetes, Bluthochdruck, Einnahme von Statinen, Einnahme von Antithrombotika, Body-Mass-Index, systolischer und diastolischer Blutdruck, Knöchel-Arm-Index, Familienstand, höchstes Bildungsniveau, persönliches und internes Einkommen, psychiatrische Morbidität, definiert als jede Diagnose und/oder Verwendung von Medikamenten für psychische Erkrankungen, und Lebensqualität (QoL).

Baseline- und Ergebnisvariablen aus nationalen Registern

Die dänischen Bürgern zugewiesene CPR-Nummer ermöglicht die Verknüpfung auf individueller Ebene mit mehreren landesweiten Gesundheits- und Verwaltungsregistern, die sich als gültig erwiesen haben. Registerbasierte Informationen über ambulante Besuche, Krankenhauseinweisungen und Verfahren (The Danish National Patient Registry), relevante abgegebene verschriebene Medikamente (The Danish National Prescription Registry), sozioökonomischer Status usw. (Register bei Statistics Denmark) und Inanspruchnahme von Primärversorgungsdiensten (National Krankenversicherungsregister) eingeholt werden.

Ergebnisse

Das primäre Ergebnis ist

1. Gesamtmortalität (Zeit bis zum Ereignis oder Zensierung).

Sekundäre Ergebnisse sind:

1. Positive Befunde durch Screening, insgesamt und nach spezifischem Zustand,
2. Mortalität aufgrund von CVD (Zeit bis zum Tod),
3. Einleitung der ersten Einlösung der prophylaktischen medikamentösen Therapie bei Teilnehmern, die sich zu Studienbeginn nicht in Therapie befanden - aufgeteilt auf Antithrombotika, - Lipidsenker und Antihypertensiva,
4. Einleitung einer prophylaktischen Operation und Vermeidung einer akuten Operation (Zeit bis zum ersten Eingriff bei AAA, pAVK und koronarer Revaskularisation,
5. Morbidität aufgrund von CVD (Zeit bis zur ersten Krankenhausdiagnose und Gesamtzahl der stationären Tage) als zusammengesetztes Maß,
6. Unerwünschte Ereignisse (Zeit bis zur ersten Krankenhausdiagnose) aufgeteilt auf Diabetes, intrazerebrale Blutung und Krebs,
7. Sicherheit (30 Tage postoperative Sterblichkeit) aufgeteilt nach AAA, pAVK und koronarer Revaskularisation,
8. QoL,
9. Gesundheitskosten und Wirtschaftlichkeit.

statistische Analyse

Basismerkmale werden unter Verwendung herkömmlicher zusammenfassender Statistiken analysiert. Ergebnisse, die eine Zeit bis zum Ereignis darstellen, werden analysiert und zwischen Randomisierungsgruppen verglichen, einschließlich Untergruppen, die durch sozialen Status und psychisch Kranke definiert sind, unter Verwendung des Cox-Proportional-Hazards-Modells. Alle Ergebnisse, die die Ereignisdichte darstellen, werden analysiert und zwischen Randomisierungsgruppen einschließlich der entsprechenden Untergruppen unter Verwendung einfacher Inzidenzratenverhältnisse verglichen.

Gesundheitsökonomische Modelle

Es wird eine multivariate Regressionsanalyse durchgeführt, um die Gesundheitskosten (ein Jahr vor und nach dem Screening) über sozioökonomische Gruppen hinweg aufgrund von pharmakologischer Über-/Unterbehandlung zu analysieren. Eine Kosteneffektivitätsanalyse mit 5-jähriger Nachbeobachtung aus Gesundheitsversorgungsperspektive wird durchgeführt, um die Kosteneffektivität des Screenings über sozioökonomische Gruppen hinweg (Bevölkerungsheterogenität) zu untersuchen. Die Gesamtmortalität ist das primäre Ergebnis, und die Kosten umfassen Screening-Kosten sowie Kosten für die Primär- und Sekundärversorgung. Schließlich wird ein gesundheitsökonomisches Entscheidungsmodell basierend auf verfügbarer Evidenz (Literaturrecherche und Metaanalyse) und Originaldaten aus den drei Studien entwickelt, um Entscheidungsträger über die (Verteilungs-)Konsequenzen der Implementierung verschiedener Varianten des Bevölkerungsscreenings in Dänemark zu informieren. Die Spezifikation des Modells basiert auf einem Markov-Zustandsmodell, das die Analyse der Gesamtzahl der erwarteten Lebensjahre und der gesamten Gesundheitskosten für eine Lebenszeitperspektive in verschiedenen Szenarien mit unterschiedlichen Screening-Varianten ermöglicht. Die Modellierung sozialer Ungleichheit (Kennzeichnung derjenigen, die vom Screening profitieren) ist neu in dieser Literatur und angesichts der dänischen Studien- und Registerdaten eine einzigartige Gelegenheit.

Biobank

Wie in der DANCAVAS-Studie wird eine Biobank aufgebaut. 40 ml Blut von jedem der Teilnehmer werden zentrifugiert, etikettiert und bei -80 Grad Celsius gelagert. Der Zweck der Biobank besteht darin, pathophysiologische und translationale Studien durchzuführen und neue Erkenntnisse über die Entstehung und Behandlung von Atherosklerose zu ermöglichen. Angestrebt sind Analysen zu (1) Atherosklerose und (2) Entzündungen in der Gefäßwand, (3) Erkrankungen im Myokard, (4) Calcium-/Phosphat-Stoffwechsel und (4) Proteomik.

Verbleibende Blutproben sollen für zukünftige Forschungszwecke zehn Jahre aufbewahrt und die Daten anschließend anonymisiert werden. Dies muss von der dänischen Datenschutzbehörde genehmigt werden. Vor der Genehmigung zukünftiger Analysen durch das Region Committee on Biomedical Research Ethics