Dansk kardiovaskulær screeningforsøk II (DANCAVAS-II)

Bakgrunn

Selv om hjerte- og karsykdommer har gått ned, er de fortsatt blant de mest dominerende årsakene til sykelighet og dødelighet i den vestlige verden, inkl. Danmark, hvor rundt 420 000 mennesker har gjenkjent CVD-symptomer. På grunn av en aldrende befolkning har ikke nedgangen redusert CVD-innleggelser og helsekostnader. I Danmark er de CVD-relaterte sykehusinnleggelseskostnadene DKK 4,6 milliarder og legemiddelkostnaden DKK 2,4 milliarder. Den danske helsestyrelsen har rapportert at hjerte- og karsykdommer har den nest største sosioøkonomiske forskjellen i sykdomsbyrde. Dessverre har befolkningsbaserte helsesjekker og screening for risikofaktorer vist seg å ikke være effektive. Følgelig diskuteres screening av asymptomatisk CVD intensivt. I etterforskernes første unike CVD-screening RCT (2008-11), Viborg Vascular (VIVA)-forsøket, ble mer enn 50.000 65-74 år gamle menn ble randomisert for populasjonsbasert ultralydscreening for abdominal aortaaneurisme (AAA), perifer arteriell sykdom (PAD) og hypertensjon. Ved positivt funn ble det satt i gang forebyggende medisinske tiltak. En signifikant reduksjon i total dødelighet med 7 % etter 5 år ble observert. Bruk av en ikke-kontrast datamaskintomografi (CT) skanning, i stedet for den ultralydbaserte screeningtilnærmingen, har muligheten til å identifisere aneurismer i hele aorta, koronararterieforkalkning (CAC) og arteriell fibrillering, slik individualisert risikovurdering og igangsetting av forebyggende tiltak på de med tegn på tidlig asymptomatisk CVD er mulig. En andre studie - Den danske kardiovaskulær screening (DANCAVAS)-studien som ble igangsatt ble igangsatt i 2014 og randomiserte 45 000 65-74 år gamle menn med potensial for en enorm gunstig effekt på helse, livskvalitet (QoL) og overlevelse. Imidlertid er screening svekket av lavere sosial klasse, og overholdelse av igangsatt forebygging kan også bli påvirket. Følgelig ønsker vi å gjennomføre en tredje RCT (Fighting Social Inequality in Cardiovascular Health (FISICH)) for å teste en rekke tillegg til screening som potensielt balanserer fordelene på tvers av sosioøkonomiske grupper. Perspektivet er å etablere et tydelig beslutningsgrunnlag for offentlig helsepolitikk inkl. fordeler, kostnadseffektivitet og innvirkning på sosial ulikhet av alternative varianter av befolkningsscreening for CVD.

Hypoteser

Den primære hypotesen er at et omfattende sirkulasjonsscreening og intervensjonsprogram reduserer sosial ulikhet i kardiovaskulær helse og oppfyller WHO-kriteriene for screening. Imidlertid kan denne reduksjonen bli enda mer uttalt hvis faktorer som reduserer den sosiale seleksjonen til å delta på screening og overholdelse av igangsatte forebyggende tiltak identifiseres.

Mål

Målene er å

1. Estimer fordelene ved å bruke DANCAVAS screeningmetodikk hos menn i alderen 60–64. Denne evalueringen vil være overordnet og undergruppeanalysert med hensyn til utdanningsnivå, inntektsnivå og psykiatrisk sykdom.

Materialer og metoder 20.000 60-64 år gamle menn er randomisert til kontrollgruppen, mens ytterligere 5.000 er randomisert til screening- og intervensjonsprogrammet for CAC, aorta- og iliaca-aneurismer, atrieflimmer, PAD, hypertensjon, diabetes og hyperkolesterolemi. Det er ingen eksklusjonskriterier. Screeningsoppsettet ligner på DANCAVAS:

1. Et lite spørreskjema om livsstil, medisinsk historie og QoL a.o. vil være vedlagt invitasjonen. Ikke-svarende blir invitert på nytt én gang.
2. Deltakeren vil bli informert ved oppmøte til screeningbesøket, og deres samtykke vil bli innhentet sammen med spørreskjema, vekt, høyde og midjeomkrets.
3. CT-skanningen vil dekke området fra underkjevebenet distalt til den proksimale tredjedelen av lårbenet. Kalsiumpoeng for de vanlige halspulsårene, koronararteriene, aorta og vanlige iliaca- og femorale arterier vil bli beregnet. Aorta visualiseres, og diameteren måles i ascendens, arcus, descendens og abdominal, og om mulig i iliaca arteriene. Videre blir hjerterytmen under CT-skanningen evaluert.
4. Bilateralt blodtrykk vil bli registrert tre ganger etter 5 minutters liggende hvile, og samtidig måles ankelblodtrykket.
5. HbA1c- og lipidparametrene vil bli målt. Deretter tas biobankblodprøver, sentrifugeres, merkes, avkjøles og oppbevares ved -80 grader Celsius.

Oppfølgingsbesøk etter screening

Hvis CAC er over medianen eller hvis det oppdages en aneurisme av perifer arteriell sykdom, blir deltakeren informert om funnet og dets implikasjoner ved et oppfølgingsbesøk. Ved dette besøket vil pasienten bli anbefalt egnede profylaktiske tiltak, inkludert røykeslutt, gåing/trening, fettfattig diett. I tillegg for å starte behandling med aspirin 75 mg/dag og atorvastatin 40 mg/dag. Hvis en aneurisme er stor, blir pasienten henvist til vaskulær kirurgisk vurdering for reparasjonen. Ellers vil det bli tilbudt en årlig kontroll av aneurismen inkludert CT-skanning.

Dersom det ikke påvises positive funn (CAC over medianen, aneurisme eller PAD), vil deltakerne bli informert om funnene per e-post eller ordinær post etter ønske.

Uavhengig av funnene ovenfor, vil pasientene bli oppfordret til å oppsøke fastlegen for videre vurdering dersom potensiell udiagnostisert hypertensjon (systolisk blodtrykk >160 mmHg), diabetes mellitus (HbA1c >48 mmol/mol) eller signifikant isolert hyperkolesterolemi (totalkolesterol). >8,0 mmol/l) observeres, da mulige kontinuerlige medisinske behandlinger vil bli bedre styrt av fastlegene.

Fastlegene vil ved brev bli informert om alle negative og positive resultater og de igangsatte handlingene.

Påmelding startet medio 2017 med steder i Silkeborg, Svendborg, Odense, Vejle og Nykøbing Sjælland.

Effektberegninger og randomiseringer

En studie med 4 kontroller per invitert forsøksperson er planlagt basert på dødelighetsreduksjonen i VIVA-studien, en hazard ratio på 0,93 i screeninggruppen forventes. I så fall, med et signifikansnivå på 0,05 og 90 % kraft, trenger vi 5245 forsøkspersoner og 20980 kontroller. Randomiseringsprosedyren vil bli stratifisert etter geografisk område (kommuner), da sosiodemografi, tilstedeværelse og sykdomsforekomst forventes å variere på tvers av områder. Randomisering vil bli utført i SPSS ved å gi hver enkelt et tilfeldig tall fra 1-20. De som er nummerert +16 vil bli invitert til å delta i screeningprogrammet.

Grunnlinjevariabler

Alder, røyking, tidligere eller nåværende hjerneslag, iskemisk hjertesykdom, PAD, kronisk obstruktiv lungesykdom, diabetes, hypertensjon, bruk av statiner, bruk av antitrombotika, kroppsmasseindeks, systolisk og diastolisk blodtrykk, ankelbrachial indeks, sivilstatus, høyeste utdanningsnivå, personlig og i huset inntekt, psykiatrisk sykelighet definert som enhver diagnose og/eller bruk av medisiner for psykiske lidelser og livskvalitet (QoL).

Baseline og utfallsvariabler fra nasjonale registre

CPR-nummeret tildelt danske statsborgere muliggjør kobling på individnivå til flere landsdekkende helsetjenester og administrative registre som har vist seg gyldige. Registerbasert informasjon om polikliniske besøk, sykehusinnleggelser og prosedyrer (Dansk Landspasientregister), relevante utleverte foreskrevne legemidler (The Danish National Recept Registry), sosioøkonomisk status etc. (Registre hos Danmarks Statistik) og bruk av primærhelsetjenesten (National Health Insurance Service Registry) vil bli innhentet.

Utfall

Det primære resultatet er

1. Dødelighet av alle årsaker (tid til hendelse eller sensur).

Sekundære utfall er:

1. Positive funn ved screening, i alle og etter spesifikk tilstand,
2. Dødelighet på grunn av CVD (tid til død),
3. Start av første utløsning av profylaktisk farmasøytisk behandling hos deltakere som ikke var i behandling ved baseline - delt på antitrombotiske, - lipidsenkende og antihypertensiva,
4. Start av profylaktisk kirurgi og unngåelse av akutt kirurgi (tid til første prosedyre angående AAA, PAD og koronar revaskularisering,
5. Sykelighet på grunn av CVD (tid til første sykehusbasert diagnose og totalt antall døgndager) som et sammensatt mål,
6. Bivirkninger (tid til første sykehusbasert diagnose) delte seg på diabetes, intracerebral blødning og kreft,
7. Sikkerhet (30d postoperativ mortalitet) delt på AAA, PAD og koronar revaskularisering,
8. QoL,
9. Helsekostnader og kostnadseffektivitet.

Statistisk analyse

Baseline-karakteristikker vil bli analysert ved bruk av konvensjonell oppsummeringsstatistikk. Utfall som representerer en tid til hendelse blir analysert og sammenlignet mellom randomiseringsgrupper inkludert undergrupper definert av sosial status og psykisk syke ved å bruke Cox proporsjonale faremodell. Alle utfall som representerer tetthet av hendelser blir analysert og sammenlignet mellom randomiseringsgrupper inkludert tilsvarende undergrupper ved bruk av vanlige insidensrater.

Helseøkonomiske modeller

Multivariat regresjonsanalyse vil bli utført for å analysere helsekostnader (ett år før og etter screening) på tvers av sosioøkonomiske grupper på grunn av farmakologisk over-/underbehandling. En kostnadseffektivitetsanalyse med 5 års oppfølging med et helsefaglig perspektiv vil bli utført for å undersøke kostnadseffektiviteten av screening på tvers av sosioøkonomiske grupper (befolkningsheterogenitet). All årsaksdødelighet er det primære utfallet, og kostnadene inkluderer screeningskostnader og primær- og sekundæromsorgskostnader. Til slutt vil det utvikles en helseøkonomisk beslutningsmodell basert på tilgjengelig evidens (litteraturgjennomgang og metaanalyse) og originaldata fra de tre forsøkene for å informere beslutningstakere om de (fordelingsmessige) konsekvensene av å implementere ulike varianter av befolkningsscreening i Danmark. Spesifikasjonen av modellen vil være basert på en Markov-tilstandsmodell som åpner for analyse av totalt antall forventede leveår og de totale helsekostnader for et livstidsperspektiv i ulike scenarier med ulike varianter av screening. Modelleringen av sosial ulikhet (merking av hvem som får fordelen av screening) er ny i denne litteraturen og en unik mulighet gitt de danske forsøkene og registerdataene.

Biobank

Som i DANCAVAS-studien vil det bli organisert en biobank. 40 ml blod fra hver av deltakerne sentrifugeres, merkes og lagres ved -80 grader Celsius. Formålet med biobanken er å utføre patofysiologiske og translasjonsstudier, og legge til rette for ny kunnskap om utvikling og behandling av åreforkalkning. Analyser av (1) åreforkalkning og (2) betennelse i karveggen, (3) sykdommer i myokard, (4) kalsium/fosfatmetabolisme og (4) proteomikk er ment.

Resterende blodprøver planlegges lagret i en tiårsperiode for fremtidig forskning, og deretter vil data være anonyme. Dette skal godkjennes av Datatilsynet. Forut for fremtidige analyser godkjenning av Regionutvalget for biomedisinsk forskningsetikk