Duńskie badanie przesiewowe układu sercowo-naczyniowego II (DANCAVAS-II)

Tło

Chociaż choroby sercowo-naczyniowe zmniejszyły się, nadal są jedną z najczęstszych przyczyn zachorowalności i śmiertelności w świecie zachodnim, m.in. Dania, gdzie około 420 000 osób rozpoznało objawy CVD. Ze względu na starzenie się społeczeństwa spadek ten nie zmniejszył liczby przyjęć z powodu CVD ani kosztów opieki zdrowotnej. W Danii koszty hospitalizacji związane z chorobami układu krążenia wynoszą 4,6 mld DKK, a koszty środków farmaceutycznych 2,4 mld DKK. Duńska Krajowa Rada Zdrowia poinformowała, że ​​CVD niesie za sobą drugą co do wielkości różnicę społeczno-ekonomiczną pod względem ciężaru choroby. Niestety populacyjne kontrole zdrowia i badania przesiewowe pod kątem czynników ryzyka okazały się nieskuteczne. W związku z tym intensywnie dyskutuje się o skriningu bezobjawowych CVD. W pierwszym unikalnym badaniu przesiewowym CVD badaczy RCT (2008-11), badaniu Viborg Vascular (VIVA), ponad 50 000 Mężczyźni w wieku 65-74 lat zostali losowo przydzieleni do populacyjnych badań przesiewowych ultrasonograficznych w kierunku tętniaka aorty brzusznej (AAA), choroby tętnic obwodowych (PAD) i nadciśnienia. W przypadku pozytywnego wyniku rozpoczęto profilaktyczne działania medyczne. Zaobserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej o 7% po 5 latach. Zastosowanie tomografii komputerowej (TK) bez kontrastu, zamiast badania przesiewowego opartego na ultrasonografii, daje możliwość identyfikacji tętniaków całej aorty, zwapnień tętnic wieńcowych (CAC) i migotania tętnic, dzięki czemu zindywidualizowana ocena ryzyka i podjęcie działań zapobiegawczych u osób z objawami wczesnej bezobjawowej CVD jest możliwe. Drugie badanie — zapoczątkowane badanie Danish Cardiovascular Screening (DANCAVAS) rozpoczęto w 2014 r., dobierając losowo 45 000 mężczyzn w wieku 65-74 lat, z potencjałem ogromnego korzystnego wpływu na zdrowie, jakość życia (QoL) i przeżycie. Niższa klasa społeczna utrudnia jednak badania przesiewowe, co może mieć również wpływ na przestrzeganie rozpoczętej profilaktyki. W związku z tym chcemy przeprowadzić trzecie RCT (Zwalczanie nierówności społecznych w zdrowiu układu sercowo-naczyniowego (FISICH), aby przetestować szereg dodatków do badań przesiewowych, które potencjalnie równoważą korzyści w różnych grupach społeczno-ekonomicznych. Perspektywą jest stworzenie jasnego fundamentu decyzyjnego dla polityki ochrony zdrowia publicznego, w tym m.in. korzyści, opłacalność i wpływ na nierówności społeczne alternatywnych wariantów populacyjnych badań przesiewowych w kierunku CVD.

hipotezy

Podstawowa hipoteza jest taka, że ​​szeroko zakrojony program badań przesiewowych i interwencji w zakresie krążenia zmniejsza nierówności społeczne w zakresie zdrowia układu sercowo-naczyniowego i spełnia kryteria badań przesiewowych WHO. Redukcja ta może być jednak jeszcze większa, jeśli zostaną zidentyfikowane czynniki ograniczające selekcję społeczną do udziału w badaniach przesiewowych i przestrzeganie podjętych działań profilaktycznych.

Celuje

Celem jest

1. Oszacowanie korzyści wynikających z zastosowania metodyki skriningowej DANCAVAS u mężczyzn w wieku 60-64 lat. Ta ocena będzie ogólna i przeanalizowana w podgrupach pod kątem poziomu wykształcenia, poziomu dochodów i chorób psychicznych.

Materiały i metody 20 000 mężczyzn w wieku 60-64 lat przydzielono losowo do grupy kontrolnej, a kolejne 5 000 do programu badań przesiewowych i interwencji w kierunku CAC, tętniaków aorty i biodrowych, migotania przedsionków, PAD, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy i hipercholesterolemii. Nie ma kryteriów wykluczenia. Konfiguracja badania przesiewowego jest podobna do DANCAVAS:

1. Mały kwestionariusz dotyczący stylu życia, historii medycznej i QoL m.in. zostanie dołączony do zaproszenia. Osoby, które nie odpowiadają, są raz ponownie zapraszane.
2. Uczestnik zostanie poinformowany o przybyciu na wizytę przesiewową, a jego zgoda zostanie uzyskana wraz z kwestionariuszem, wagą, wzrostem i obwodem talii.
3. Tomografia komputerowa obejmie obszar od kości żuchwy dystalnie do bliższej jednej trzeciej kości udowej. Obliczone zostaną wyniki wapnia dla tętnic szyjnych wspólnych, tętnic wieńcowych, aorty i tętnic biodrowych wspólnych oraz udowych. Uwidacznia się aortę i mierzy średnicę w tętnicach wstępującej, łukowej, zstępującej i brzusznej oraz, jeśli to możliwe, w tętnicach biodrowych. Następnie oceniany jest rytm serca podczas tomografii komputerowej.
4. Obustronne ciśnienie krwi będzie rejestrowane trzykrotnie po 5 minutach leżenia na plecach i jednocześnie mierzone jest ciśnienie krwi w stawie skokowym.
5. Zostaną zmierzone parametry HbA1c i lipidów. Próbki krwi z Biobanku są następnie pobierane, odwirowywane, znakowane, schładzane i przechowywane w temperaturze -80 stopni Celsjusza.

Wizyta kontrolna po badaniu przesiewowym

Jeśli CAC jest powyżej mediany lub jeśli zostanie wykryty tętniak choroby tętnic obwodowych, uczestnik zostanie poinformowany o odkryciu i jego konsekwencjach podczas wizyty kontrolnej. Podczas tej wizyty pacjentowi zostaną zalecone odpowiednie działania profilaktyczne, w tym zaprzestanie palenia tytoniu, spacery/ćwiczenia, dieta niskotłuszczowa. Dodatkowo rozpocząć leczenie aspiryną 75 mg/dobę i atorwastatyną 40 mg/dobę. Jeśli tętniak jest duży, pacjent jest kierowany do oceny chirurgii naczyniowej w celu naprawy. W przeciwnym razie zaoferowana zostanie coroczna kontrola tętniaka, w tym tomografia komputerowa.

Jeśli nie zostaną wykryte pozytywne wyniki (CAC powyżej mediany, tętniak lub PAD), uczestnicy zostaną poinformowani o wynikach e-mailem lub pocztą tradycyjną, zgodnie z preferencjami.

Niezależnie od powyższych wyników, pacjenci będą zachęcani do wizyty u lekarza rodzinnego w celu dalszej oceny, jeśli potencjalne niezdiagnozowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe krwi >160 mmHg), cukrzyca (HbA1c >48 mmol/mol) lub istotna izolowana hipercholesterolemia (cholesterol całkowity >8,0 mmol/l), ponieważ możliwe ciągłe leczenie będzie lepiej zarządzane przez lekarzy rodzinnych.

Lekarze pierwszego kontaktu zostaną powiadomieni listownie o wszystkich negatywnych i pozytywnych wynikach oraz podjętych działaniach.

Rejestracja rozpoczęła się w połowie 2017 r. w lokalizacjach w Silkeborg, Svendborg, Odense, Vejle i Nykøbing Sjælland.

Obliczenia mocy i randomizacje

Planowane jest badanie z 4 kontrolami na zaproszoną osobę w oparciu o zmniejszenie śmiertelności w badaniu VIVA, oczekuje się współczynnika ryzyka 0,93 w grupie przesiewowej. Jeśli tak, przy poziomie istotności 0,05 i mocy 90%, będziemy potrzebować 5245 osób eksperymentalnych i 20980 kontrolnych. Procedura randomizacji zostanie podzielona na warstwy według obszaru geograficznego (gminy), ponieważ oczekuje się, że dane socjodemograficzne, frekwencja i rozpowszechnienie choroby będą się różnić w zależności od obszaru. Randomizacja zostanie przeprowadzona w SPSS poprzez przydzielenie każdej osobie losowej liczby od 1 do 20. Osoby z numerem +16 zostaną zaproszone do udziału w programie przesiewowym.

Zmienne bazowe

Wiek, palenie papierosów, przebyty lub obecny udar, choroba niedokrwienna serca, PAD, przewlekła obturacyjna choroba płuc, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, stosowanie statyn, stosowanie leków przeciwzakrzepowych, wskaźnik masy ciała, ciśnienie skurczowe i rozkurczowe, wskaźnik kostka-ramię, stan cywilny, najwyższy poziom wykształcenia, dochód osobisty i domowy, zachorowalność psychiatryczna definiowana jako każda diagnoza i/lub stosowanie leków na choroby psychiczne oraz jakość życia (QoL).

Zmienne wyjściowe i wynikowe z rejestrów krajowych

Numer CPR nadawany obywatelom Danii umożliwia powiązanie na poziomie indywidualnym z wieloma ogólnokrajowymi rejestrami opieki zdrowotnej i rejestrami administracyjnymi, które okazały się ważne. Oparte na rejestrach informacje na temat wizyt ambulatoryjnych, przyjęć do szpitali i procedur (Duński Krajowy Rejestr Pacjentów), wydawanych odpowiednich leków na receptę (Duński Krajowy Rejestr Recept), statusu społeczno-ekonomicznego itp. (Rejestr w Statistics Denmark) oraz korzystania z usług podstawowej opieki zdrowotnej (Krajowy Rejestr Rejestr Usług Ubezpieczeń Zdrowotnych) zostanie uzyskany.

Wyniki

Podstawowym rezultatem jest

1. Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (czas do zdarzenia lub cenzura).

Wyniki drugorzędne to:

1. Pozytywne wyniki badań przesiewowych, we wszystkich i według określonych warunków,
2. Śmiertelność z powodu CVD (czas do zgonu),
3. Rozpoczęcie pierwszego odkupienia profilaktycznej farmakoterapii u uczestników nieleczonych wyjściowo – z podziałem na leki przeciwzakrzepowe, hipolipemizujące i hipotensyjne,
4. Rozpoczęcie operacji profilaktycznej i unikanie ostrej operacji (czas do pierwszego zabiegu dotyczącego AAA, PAD i rewaskularyzacji wieńcowej,
5. Zachorowalność z powodu CVD (czas do pierwszego rozpoznania szpitalnego i całkowita liczba dni hospitalizacji) jako miara złożona,
6. Zdarzenia niepożądane (czas do pierwszej diagnozy szpitalnej) z podziałem na cukrzycę, krwotok śródmózgowy i raka,
7. Bezpieczeństwo (30-dniowa śmiertelność pooperacyjna) w podziale na AAA, PAD i rewaskularyzację wieńcową,
8. QoL,
9. Koszty ochrony zdrowia i efektywność kosztowa.

Analiza statystyczna

Charakterystyki linii bazowej zostaną przeanalizowane przy użyciu konwencjonalnych statystyk podsumowujących. Wyniki reprezentujące czas do zdarzenia są analizowane i porównywane między grupami randomizowanymi, w tym podgrupami określonymi przez status społeczny i chorymi psychicznie, przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Wszystkie wyniki reprezentujące gęstość zdarzeń są analizowane i porównywane między grupami randomizowanymi, w tym odpowiednimi podgrupami, przy użyciu zwykłych współczynników częstości występowania.

Modele ekonomiczne zdrowia

Analiza regresji wieloczynnikowej zostanie przeprowadzona w celu przeanalizowania kosztów opieki zdrowotnej (rok przed i po badaniu przesiewowym) w różnych grupach społeczno-ekonomicznych z powodu nadmiernego/niedostatecznego leczenia farmakologicznego. Analiza opłacalności z 5-letnią obserwacją z perspektywy opieki zdrowotnej zostanie przeprowadzona w celu zbadania opłacalności badań przesiewowych w różnych grupach społeczno-ekonomicznych (heterogeniczność populacji). Głównym wynikiem jest śmiertelność z dowolnej przyczyny, a koszty obejmują koszty badań przesiewowych oraz koszty podstawowej i wtórnej opieki zdrowotnej. Wreszcie, opracowany zostanie ekonomiczny model decyzji zdrowotnych oparty na dostępnych dowodach (przegląd literatury i metaanaliza) oraz oryginalnych danych z trzech badań, aby poinformować decydentów o (dystrybucyjnych) konsekwencjach wdrożenia różnych wariantów badań przesiewowych populacji w Danii. Specyfikacja modelu będzie oparta na modelu stanu Markowa pozwalającym na analizę całkowitej liczby oczekiwanych lat życia oraz całkowitych kosztów opieki zdrowotnej w perspektywie całego życia w różnych scenariuszach z różnymi wariantami badań przesiewowych. Modelowanie nierówności społecznych (oznaczenie, kto korzysta z badań przesiewowych) jest nowością w tej literaturze i wyjątkową okazją, biorąc pod uwagę duńskie badania i dane rejestrowe.

Biobank

Podobnie jak w badaniu DANCAVAS, zorganizowany zostanie biobank. 40 ml krwi każdego z uczestników odwirowano, oznaczono i przechowywano w -80 stopniach Celsjusza. Celem biobanku jest prowadzenie badań patofizjologicznych i translacyjnych oraz udostępnianie nowej wiedzy na temat rozwoju i leczenia miażdżycy. Przewidziane są analizy (1) miażdżycy i (2) stanów zapalnych w ścianie naczynia, (3) chorób mięśnia sercowego, (4) gospodarki wapniowo-fosforanowej oraz (4) proteomiki.

Pozostałe próbki krwi mają być przechowywane przez okres dziesięciu lat do przyszłych badań, a następnie dane będą anonimowe. Ma to zostać zatwierdzone przez Duńską Agencję Ochrony Danych. Przed zatwierdzeniem przyszłych analiz przez Regionalną Komisję ds. Etyki Badań Biomedycznych