Dansk Kardiovaskulær Screeningsforsøg II (DANCAVAS-II)

Baggrund

Selvom hjerte-kar-sygdomme er faldet, er de stadig blandt de mest fremherskende årsager til sygelighed og dødelighed i den vestlige verden, inkl. Danmark, hvor omkring 420.000 mennesker har genkendt CVD-symptomer. På grund af en aldrende befolkning har faldet ikke reduceret CVD-indlæggelser og sundhedsomkostninger. I Danmark er de CVD-relaterede hospitalsindlæggelsesomkostninger 4,6 mia. kr. og lægemiddelomkostningerne 2,4 mia. Sundhedsstyrelsen har rapporteret, at hjerte-kar-sygdomme har den næststørste socioøkonomiske forskel i sygdomsbyrde. Desværre har befolkningsbaserede sundhedstjek og screening for risikofaktorer vist sig ikke at være effektive. Derfor diskuteres screening af asymptomatisk CVD intensivt. I efterforskernes første unikke CVD-screening RCT (2008-11), Viborg Vascular (VIVA) forsøget, blev mere end 50.000 65-74-årige mænd blev randomiseret til populationsbaseret ultralydsscreening for abdominal aortaaneurisme (AAA), perifer arteriel sygdom (PAD) og hypertension. I tilfælde af positivt fund blev der iværksat forebyggende medicinske handlinger. En signifikant reduktion i den samlede dødelighed med 7 % efter 5 år blev observeret. Brug af en ikke-kontrast computertomografi (CT) scanning, i stedet for den ultralydsbaserede screeningstilgang, har mulighed for at identificere aneurismer i hele aorta, koronararterieforkalkning (CAC) og arteriel fibrillering, så individualiseret risikovurdering og igangsættelse af forebyggende handlinger på dem med tegn på tidlig asymptomatisk CVD er mulig. Et andet forsøg - Dansk Cardiovascular Screening (DANCAVAS)-forsøg påbegyndt i 2014, der randomiserede 45.000 65-74-årige mænd med potentiale for en enorm gavnlig effekt på sundhed, livskvalitet (QoL) og overlevelse. Imidlertid er screening svækket af lavere social klasse, og overholdelse af påbegyndt forebyggelse kan også blive påvirket. Derfor ønsker vi at gennemføre en tredje RCT (Fighting Social Inequality in Cardiovascular Health (FISICH) for at teste en række tilføjelser til screening, der potentielt balancerer fordelene på tværs af socioøkonomiske grupper. Perspektivet er at etablere et klart beslutningsgrundlag for den offentlige sundhedspolitik inkl. fordele, omkostningseffektivitet og indvirkning på social ulighed af alternative varianter af befolkningsscreening for CVD.

Hypoteser

Den primære hypotese er, at et omfattende kredsløbsscreenings- og interventionsprogram reducerer social ulighed i kardiovaskulær sundhed og opfylder WHO-kriterierne for screening. Denne reduktion kan dog være endnu mere udtalt, hvis faktorer, der reducerer den sociale udvælgelse til at deltage i screening og overholdelse af iværksatte forebyggende handlinger, identificeres.

Mål

Målet er at

1. Estimer fordelene ved at bruge DANCAVAS screeningsmetode hos mænd i alderen 60-64. Denne evaluering vil være overordnet og undergruppeanalyseret vedrørende uddannelsesniveau, indkomstniveau og psykiatrisk sygdom.

Materialer og metoder 20.000 60-64-årige mænd er randomiseret til kontrolgruppen, mens yderligere 5.000 er randomiseret til screenings- og interventionsprogrammet for CAC, aorta- og iliaca-aneurismer, atrieflimren, PAD, hypertension, diabetes og hyperkolesterolæmi. Der er ingen udelukkelseskriterier. Screeningsopsætningen ligner DANCAVAS:

1. Et lille spørgeskema om livsstil, sygehistorie og QoL a.o. vil blive vedlagt invitationen. Ikke-responderere inviteres igen én gang.
2. Deltageren vil blive informeret ved deltagelse i screeningsbesøget, og deres samtykke vil blive indhentet sammen med spørgeskema, vægt, højde og taljeomkreds.
3. CT-scanningen vil dække området fra underkæbeknoglen distalt til den proksimale tredjedel af lårbenet. Calciumscorer for de fælles halspulsårer, kranspulsårer, aorta og almindelige iliaca- og femorale arterier vil blive beregnet. Aorta visualiseres, og diameteren måles i ascendens, arcus, descendens og abdominal, og om muligt i iliaca arterierne. Yderligere evalueres hjerterytmen under CT-scanningen.
4. Bilateralt blodtryk vil blive registreret tre gange efter 5 minutters liggende hvile, og samtidig måles ankelblodtrykket.
5. HbA1c- og lipidparametrene vil blive målt. Biobankblodprøver tages derefter, centrifugeres, mærkes, afkøles og opbevares ved -80 grader Celsius.

Opfølgningsbesøg efter screening

Hvis CAC er over medianen, eller hvis en aneurisme af perifer arteriel sygdom påvises, informeres deltageren om resultatet og dets implikationer ved et opfølgningsbesøg. Ved dette besøg vil patienten blive anbefalet passende profylaktiske foranstaltninger, herunder rygestop, gåture/motion, fedtfattig kost. Derudover at starte behandling med aspirin 75 mg/dag og atorvastatin 40 mg/dag. Hvis en aneurisme er stor, henvises patienten til karkirurgisk vurdering til reparationen. Ellers vil der blive tilbudt en årlig kontrol af aneurismen inklusive en CT-skanning.

Hvis der ikke påvises positive fund (CAC over medianen, aneurisme eller PAD), vil deltagerne blive informeret om fundene via e-mail eller almindelig post alt efter ønske.

Uafhængigt af ovenstående resultater vil patienterne blive opfordret til at se deres læge for yderligere vurdering, hvis potentiel udiagnosticeret hypertension (systolisk blodtryk >160 mmHg), diabetes mellitus (HbA1c >48 mmol/mol) eller signifikant isoleret hyperkolesterolæmi (totalkolesterol). >8,0 mmol/l) observeres, da mulige kontinuerlige medicinske behandlinger vil blive bedre styret af de praktiserende læger.

De praktiserende læger vil ved brev blive informeret om alle negative og positive resultater og de iværksatte handlinger.

Tilmelding startede medio 2017 med pladser i Silkeborg, Svendborg, Odense, Vejle og Nykøbing Sjælland.

Effektberegninger og randomiseringer

Et studie med 4 kontroller pr. inviteret forsøgsperson er planlagt baseret på dødelighedsreduktionen i VIVA-studiet, der forventes en hazard ratio på 0,93 i screeningsgruppen. Hvis det er tilfældet, med et signifikansniveau på 0,05 og 90 % kraft, skal vi bruge 5245 forsøgspersoner og 20980 kontroller. Randomiseringsproceduren vil blive stratificeret efter geografiske områder (kommuner), da sociodemografi, tilstedeværelse og sygdomsprævalens forventes at variere på tværs af områder. Randomisering vil blive udført i SPSS ved at give hver enkelt et tilfældigt tal fra 1-20. De nummererede +16 vil blive inviteret til at deltage i screeningsprogrammet.

Baseline variabler

Alder, rygning, tidligere eller nuværende slagtilfælde, iskæmisk hjertesygdom, PAD, kronisk obstruktiv lungesygdom, diabetes, hypertension, brug af statiner, brug af antitrombotika, body mass index, systolisk og diastolisk blodtryk, ankel brachial indeks, civilstand, højeste uddannelsesniveau, personlig og intern indkomst, psykiatrisk sygelighed defineret som enhver diagnose og/eller brug af medicin mod psykisk sygdom og livskvalitet (QoL).

Baseline- og resultatvariabler fra nationale registre

Det CPR-nummer, der tildeles danske statsborgere, muliggør kobling på individuelt niveau til flere landsdækkende sundheds- og administrative registre, som har vist sig gyldige. Registerbaserede oplysninger om ambulante besøg, hospitalsindlæggelser og procedurer (Statens Patientregister), relevant udleveret ordineret medicin (Receptregistret), socioøkonomisk status mv. (Registre hos Danmarks Statistik) og brug af primærpleje (Statens Nationale Receptregister). Health Insurance Service Registry) vil blive indhentet.

Resultater

Det primære resultat er

1. Dødelighed af alle årsager (tid til begivenhed eller censur).

Sekundære resultater er:

1. Positive resultater ved screening, i alle og efter specifik tilstand,
2. Dødelighed som følge af CVD (tid til død),
3. Påbegyndelse af første udløsning af profylaktisk farmaceutisk behandling hos deltagere, der ikke var i behandling ved baseline - opdelt på antitrombotiske, - lipidsænkende og antihypertensiva,
4. Påbegyndelse af profylaktisk kirurgi og undgåelse af akut kirurgi (tid til første procedure vedrørende AAA, PAD og koronar revaskularisering,
5. Sygelighed på grund af CVD (tid til første hospitalsbaseret diagnose og samlet antal indlagte dage) som et sammensat mål,
6. Bivirkninger (tid til første hospitalsbaseret diagnose) fordeler sig på diabetes, intracerebral blødning og kræft,
7. Sikkerhed (30d postoperativ mortalitet) opdelt på AAA, PAD og koronar revaskularisering,
8. QoL,
9. Sundhedsomkostninger og omkostningseffektivitet.

Statistisk analyse

Baseline-karakteristika vil blive analyseret ved hjælp af konventionel opsummerende statistik. Resultater, der repræsenterer en tid til begivenhed, analyseres og sammenlignes mellem randomiseringsgrupper, herunder undergrupper defineret af social status og psykisk syge ved hjælp af Cox proportional hazards model. Alle resultater, der repræsenterer tætheden af ​​hændelser, analyseres og sammenlignes mellem randomiseringsgrupper, herunder tilsvarende undergrupper, ved brug af almindelige incidensrater.

Sundhedsøkonomiske modeller

Multivariat regressionsanalyse vil blive udført for at analysere sundhedsomkostninger (et år før og efter screening) på tværs af socioøkonomiske grupper på grund af farmakologisk over-/underbehandling. En omkostningseffektivitetsanalyse med 5 års opfølgning i et sundhedsperspektiv vil blive udført for at undersøge omkostningseffektiviteten af ​​screening på tværs af socioøkonomiske grupper (befolkningsheterogenitet). Al dødsårsag er det primære resultat, og omkostningerne inkluderer screeningsomkostninger og omkostninger til primær og sekundær pleje. Endelig vil der blive udviklet en sundhedsøkonomisk beslutningsmodel baseret på tilgængelig evidens (litteraturgennemgang og metaanalyse) og originale data fra de tre forsøg for at informere beslutningstagere om de (fordelingsmæssige) konsekvenser af at implementere forskellige varianter af befolkningsscreening i Danmark. Specifikationen af ​​modellen vil være baseret på en Markov-tilstandsmodel, der giver mulighed for at analysere det samlede antal forventede leveår og de samlede sundhedsomkostninger for et livstidsperspektiv i forskellige scenarier med forskellige varianter af screening. Modelleringen af ​​social ulighed (tagging af, hvem der får udbytte af screening) er ny i denne litteratur og en unik mulighed givet de danske forsøg og registerdata.

Biobank

Som i DANCAVAS-undersøgelsen vil der blive tilrettelagt en biobank. 40 ml blod fra hver af deltagerne centrifugeres, mærkes og opbevares ved -80 grader Celsius. Formålet med biobanken er at udføre patofysiologiske og translationelle undersøgelser, samt at facilitere ny viden om udvikling og behandling af åreforkalkning. Analyser af (1) åreforkalkning og (2) betændelse i karvæggen, (3) sygdomme i myokardiet, (4) calcium/fosfat-metabolisme og (4) proteomik er tilsigtet.

Resterende blodprøver er planlagt til at blive opbevaret i en ti-årig periode til fremtidig forskning, og efterfølgende vil data være anonyme. Dette skal godkendes af Datatilsynet. Forud for fremtidige analyser godkendelse af Regionsudvalget for Biomedicinsk Forskningsetik