Bezpečnost a snášenlivost Yaq-001 u pacientů s nealkoholickou steatohepatitidou

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 <70 let při screeningu
2. HbA1C < 10,5 %
3. BMI >25kg/m2
4. ALT <250 IU/L
5. Schopnost poskytnout informovaný souhlas
6. Souhlaste s použitím účinných antikoncepčních opatření, pokud je muž nebo žena ve fertilním věku.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza metabolické acidózy nebo ketoacidózy
2. Přítomnost vaskulárního onemocnění jater
3. Cirhóza diagnostikovaná buď histologicky, laboratorně nebo klinicky;
4. Přítomnost onemocnění jater jiné etiologie (autoimunitní, metabolické, medikamentózní);
5. pozitivní na protilátky proti HIV, pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní na RNA viru hepatitidy C (HCV);
6. Současná nebo anamnéza významné konzumace alkoholu po dobu delší než 3 po sobě jdoucí měsíce během 1 roku před screeningem (významná spotřeba alkoholu je definována jako více než 20 gramů denně u žen a více než 30 gramů denně u mužů v průměru)
7. diabetes 1. typu;
8. Anamnéza bariatrické intervence (chirurgické nebo endoskopické) provedené 6 měsíců nebo déle před screeningem;
9. Ztráta nebo zvýšení tělesné hmotnosti o 5 kg nebo více za poslední 3 měsíce nebo >10% změna tělesné hmotnosti za poslední 3 měsíce;
10. Nedostatečný žilní přístup;
11. Kojící/kojící/těhotná při screeningu nebo základní linii;
12. Příjem elementární stravy nebo parenterální výživy;

13. Zdravotní stavy, jako jsou:

    • zánětlivé onemocnění střev;
    • Nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, přechodné ischemické příhody nebo cévní mozková příhoda do 24 týdnů od screeningu;
    • Aktivní infekce
    • Aktivní autoimunitní onemocnění
    • Maligní onemocnění kdykoliv
    • Těžké městnavé srdeční selhání (současná lékařská léčba nebo současné klinické důkazy městnavého srdečního selhání NHYA třída III/IV) Přetrvávající, nekontrolovaná hypertenze navzdory optimální lékařské léčbě (například: systolický krevní tlak (SBP) >160 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) >100 mmHg (průměr ze 2 měření) měřeno v sedě při návštěvě 1, po alespoň 5 minutách klidu vsedě při screeningu).
    • Jakýkoli jiný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl mít nepříznivý dopad na účastníka studie nebo na interpretaci údajů studie
    • Přítomnost klinicky relevantního kardiovaskulárního, plicního, gastrointestinálního, renálního, jaterního, metabolického, hematologického, neurologického, psychiatrického, systémového, očního, gynekologického nebo jakéhokoli akutního infekčního onemocnění nebo známky akutního onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit pacientovu bezpečná účast na zkoušce

14. Souběžné léky včetně:

    • Anti-NASH terapie užívané déle než 10 nepřetržitých dnů v posledních 3 měsících. Patří mezi ně S-adenosyl methionin (SAM-e), betain, ostropestřec mariánský, probiotické doplňky (jiné než jogurt), vitamin E a gemfibrozil.
    • Vymývání pro kteroukoli z terapií proti NASH je následující: do 10 dnů není nutné vymývání, více než 10 dnů a do 3 měsíců léčba vyžaduje vymývání 6 týdnů.
    • Užívání léků historicky spojených s nealkoholickým ztučněním jater (NAFLD) (amiodaron, metotrexát, systémové glukokortikoidy, tetracykliny, tamoxifen, estrogeny v dávkách vyšších než jsou dávky používané k hormonální substituci, anabolické steroidy, kyselina valproová a další známé hepatotoxiny) během předchozí rok před randomizací

    • Thiazolidindiony (glitazony) nebo analogy glukagonu podobného peptidu-1 za posledních 90 dnů.

      1. POZNÁMKA: Přípustná antidiabetická léčba zahrnuje metformin a/nebo sulfonylmočoviny a/nebo inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (gliptiny) podávané v konstantní dávce alespoň 2 měsíce před vstupem do studie
      2. POZNÁMKA: Subjekty léčené inzulínem jsou způsobilé, pokud jsou klinicky stabilní na léčbě inzulínem (tj. žádné rekurentní akutní hypo-/hyperglykemické epizody diagnostikované klinicky a hladinami glukózy v séru <50 mg/dl a >200 mg/dl, v daném pořadí) po dobu alespoň 2 měsíců před vstupem do studie
    • imunomodulační činidla zahrnující: systémové steroidy po dobu delší než 7 dní; denní léčba více nesteroidními protizánětlivými léky (jako je aspirin (>100 mg/den), ibuprofen, naproxen, meloxicam, celekoxib) po dobu delší než 1 měsíc
    • Užívání kyseliny ursodeoxycholové (Ursodiol, Urso) nebo kyseliny obeticholové (Ocaliva) během 90 dnů před zápisem

    Za posledních 6 měsíců:

    • azathioprin, 6-merkaptopurin, methotrexát, cyklosporin, anti-TNFα terapie (infliximab, adalimumab, etanercept) nebo antiintegrinové terapie (namixilab)
    • Více než 10 po sobě jdoucích dnů perorální nebo parenterální antibiotika během 4 týdnů před vstupem do studie. POZNÁMKA: subjekty, kterým byla podávána antibiotika déle než 5 dní před vstupem do studie, nebudou zahrnuti do analýzy stolice a PBMC

    Během předchozích 4 týdnů před léčbou:

    - imunosuprese, dlouhodobě působící benzodiazepiny nebo barbituráty a antivirotika

15. Následující laboratorní abnormality:

    • počet neutrofilů ≤1,0 x 109/l; Krevní destičky <100 x 109/l
    • Hemoglobin <10 g/dl; Albumin <3,5 g/dl
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >1,5
    • Celkový bilirubin > 1,5 x horní hranice referenčního rozmezí (pokud se nejedná o Gilbertův syndrom nebo extrahepatální zdroj, jak je označeno zvýšenou frakcí nepřímého bilirubinu)
    • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 při screeningu nebo základní linii pomocí rovnice Modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD).
    • Kreatinfosfokináza >5x ULN
16. Akutní pankreatitida v anamnéze se současnými triglyceridy 400 mg/dl při návštěvě 1.
17. Jakákoli plánovaná velká operace, která má být provedena během studie (např. bypass koronární artérie, oprava aneuryzmatu břišní aorty atd.).

18. Klinické známky jaterní dekompenzace definované přítomností kterékoli z následujících abnormalit:

    • Sérový albumin méně než 3,4 gramů/decilitr (g/dl)
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) větší než 1,3
    • Celkový bilirubin vyšší než 1,5 miligramu na decilitr (mg/dl)
    • Přímý bilirubin vyšší než 0,4 miligramů na decilitr (mg/dl)
    • Anamnéza jícnových varixů, ascitu nebo jaterní encefalopatie

19. Důkazy jiných forem chronického onemocnění jater:

    • Hepatitida B definovaná přítomností povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg)
    • Hepatitida C definovaná přítomností ribonukleové kyseliny (RNA) viru hepatitidy C (HCV) v posledních dvou letech.
    • Důkaz probíhajícího autoimunitního onemocnění jater, jak je definováno kompatibilní histologií jater
    • Primární biliární cirhóza definovaná přítomností alespoň 2 z těchto kritérií (i) Biochemický důkaz cholestázy založený hlavně na zvýšení alkalické fosfatázy (ii) Přítomnost antimitochondriálních protilátek (AMA) (iii) Histologický důkaz nehnisavého destruktivního cholangitida a destrukce interlobulárních žlučovodů
20. Sérový kreatinin ≥2,0 mg/dl
21. Historie odklonu žluči
22. Účast na jakékoli klinické studii hodnoceného léčivého přípravku během 30 dnů nebo pěti poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší.