Sicherheit und Verträglichkeit von Yaq-001 bei Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 < 70 Jahre beim Screening
2. HbA1c < 10,5 %
3. BMI >25kg/m2
4. ALT < 250 IE/l
5. Fähigkeit zur informierten Einwilligung
6. Stimmen Sie der Anwendung wirksamer Verhütungsmaßnahmen zu, wenn entweder ein Mann oder eine Frau im gebärfähigen Alter ist.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte einer metabolischen Azidose oder Ketoazidose
2. Vorhandensein einer vaskulären Lebererkrankung
3. Zirrhose, die entweder histologisch, im Labor oder klinisch diagnostiziert wurde;
4. Vorhandensein einer Lebererkrankung anderer Ätiologie (autoimmun, metabolisch, medikamenteninduziert);
5. HIV-Antikörper-positiv, Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv (HBsAg) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA-positiv;
6. Aktueller oder früherer signifikanter Alkoholkonsum über einen Zeitraum von mehr als 3 aufeinanderfolgenden Monaten innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening (signifikanter Alkoholkonsum ist definiert als mehr als 20 Gramm pro Tag bei Frauen und mehr als 30 Gramm pro Tag bei Männern im Durchschnitt)
7. Diabetes Typ 1;
8. Anamnese eines bariatrischen Eingriffs (operativ oder endoskopisch), der 6 Monate oder länger vor dem Screening durchgeführt wurde;
9. Gewichtsverlust oder -zunahme von 5 kg oder mehr in den letzten 3 Monaten oder > 10 % Veränderung des Körpergewichts in den letzten 3 Monaten;
10. unzureichender venöser Zugang;
11. Stillend/stillend/schwanger beim Screening oder Baseline;
12. Erhalt einer elementaren Diät oder parenteralen Ernährung;

13. Erkrankungen wie:

    • Entzündliche Darmerkrankung;
    • Instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, vorübergehende ischämische Ereignisse oder Schlaganfall innerhalb von 24 Wochen nach dem Screening;
    • Aktive Infektion
    • Aktive Autoimmunerkrankung
    • Bösartige Erkrankung jederzeit
    • Schwere dekompensierte Herzinsuffizienz (aktuelle medikamentöse Therapie oder aktueller klinischer Hinweis auf dekompensierte Herzinsuffizienz NHYA-Klasse III/IV) Anhaltender, unkontrollierter Bluthochdruck trotz optimaler medizinischer Behandlung (z. B.: Systolischer Blutdruck (SBP) > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) > 100 mmHg (Durchschnitt aus 2 Messwerten), gemessen in sitzender Position bei Visite 1, nach mindestens 5 Minuten Ruhe im Sitzen bei der Untersuchung).
    • Jeder andere medizinische Zustand, der sich nach Ansicht des Prüfarztes nachteilig auf die teilnehmende Person oder auf die Interpretation der Studiendaten auswirken könnte
    • Vorhandensein einer klinisch relevanten kardiovaskulären, pulmonalen, gastrointestinalen, renalen, hepatischen, metabolischen, hämatologischen, neurologischen, psychiatrischen, systemischen, okulären, gynäkologischen oder einer akuten Infektionskrankheit oder Anzeichen einer akuten Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes die des Patienten beeinträchtigen könnte sichere Teilnahme an der Studie

14. Gleichzeitige Medikation einschließlich:

    • Anti-NASH-Therapie(n), die in den letzten 3 Monaten an mehr als 10 aufeinanderfolgenden Tagen eingenommen wurden. Dazu gehören S-Adenosylmethionin (SAM-e), Betain, Mariendistel, probiotische Nahrungsergänzungsmittel (außer Joghurt), Vitamin E und Gemfibrozil.
    • Die Auswaschung für jede der Anti-NASH-Therapien ist wie folgt: Unter 10 Tagen ist keine Auswaschung erforderlich, bei mehr als 10 Tagen und bis zu 3 Monaten Behandlung ist eine 6-wöchige Auswaschung erforderlich.
    • Verwendung von Arzneimitteln, die historisch mit der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) in Verbindung gebracht wurden (Amiodaron, Methotrexat, systemische Glukokortikoide, Tetracycline, Tamoxifen, Östrogene in Dosen, die höher sind als die für den Hormonersatz verwendeten, anabole Steroide, Valproinsäure und andere bekannte Hepatotoxine) während im Vorjahr vor der Randomisierung

    • Thiazolidindione (Glitazone) oder Glucagon-ähnliche Peptid-1-Analoga in den letzten 90 Tagen.

      1. HINWEIS: Eine zulässige antidiabetische Behandlung umfasst Metformin und/oder Sulfonylharnstoffe und/oder Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren (Gliptine), die mindestens 2 Monate vor Studienbeginn in konstanter Dosis verabreicht werden
      2. HINWEIS: Mit Insulin behandelte Patienten sind geeignet, wenn sie bei der Insulinbehandlung klinisch stabil sind (d. h. keine wiederkehrenden akuten hypo-/hyperglykämischen Episoden, die klinisch und durch Glukose-Serumspiegel von < 50 mg/dl bzw. > 200 mg/dl diagnostiziert wurden) für mindestens 2 Monate vor Studieneintritt
    • immunmodulatorische Mittel einschließlich: systemische Steroide für mehr als 7 Tage; tägliche Behandlung mit mehreren nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (wie Aspirin (>100 mg/Tag), Ibuprofen, Naproxen, Meloxicam, Celecoxib) für mehr als 1 Monat
    • Verwendung von Ursodesoxycholsäure (Ursodiol, Urso) oder Obeticholsäure (Ocaliva) innerhalb von 90 Tagen vor der Einschreibung

    In den letzten 6 Monaten:

    • Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Methotrexat, Cyclosporin, Anti-TNFα-Therapien (Infliximab, Adalimumab, Etanercept) oder Anti-Integrin-Therapien (Namixilab)
    • Mehr als 10 aufeinanderfolgende Tage orale oder parenterale Antibiotika innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn. HINWEIS: Probanden, denen in den 5 Tagen vor Studienbeginn Antibiotika verabreicht wurden, wurden nicht in die Stuhl- und PBMC-Analyse aufgenommen

    Innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Behandlung:

    - Immunsuppression, langwirksame Benzodiazepine oder Barbiturate und antivirale Medikamente

15. Die folgenden Laboranomalien:

    • Neutrophilenzahl ≤1,0 x 109/l; Thrombozyten <100 x 109/l
    • Hämoglobin <10 g/dl; Albumin <3,5 g/dl
    • International normalisierte Ratio (INR) >1,5
    • Gesamtbilirubin > 1,5 x Obergrenze des Referenzbereichs (außer Gilbert-Syndrom oder extrahepatische Quelle, gekennzeichnet durch erhöhten indirekten Bilirubinanteil)
    • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 beim Screening oder Baseline unter Verwendung der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Gleichung.
    • Kreatin-Phosphokinase >5x ULN
16. Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis mit aktuellen Triglyceriden 400 mg/dL bei Besuch 1.
17. Jede geplante größere Operation, die während der Studie durchgeführt werden soll (z. B. Koronararterien-Bypass-Operation, Bauchaortenaneurysma-Reparatur usw.).

18. Klinischer Nachweis einer Leberdekompensation, definiert durch das Vorhandensein einer der folgenden Anomalien:

    • Serumalbumin weniger als 3,4 Gramm/Deziliter (g/dL)
    • International Normalized Ratio (INR) größer als 1,3
    • Gesamtbilirubin größer als 1,5 Milligramm pro Deziliter (mg/dl)
    • Direktes Bilirubin über 0,4 Milligramm pro Deziliter (mg/dl)
    • Vorgeschichte von Ösophagusvarizen, Aszites oder hepatischer Enzephalopathie

19. Hinweise auf andere Formen chronischer Lebererkrankungen:

    • Hepatitis B, definiert durch das Vorhandensein des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg)
    • Hepatitis C, definiert durch das Vorhandensein von Ribonukleinsäure (RNA) des Hepatitis-C-Virus (HCV) innerhalb der letzten zwei Jahre.
    • Nachweis einer anhaltenden autoimmunen Lebererkrankung, wie durch kompatible Leberhistologie definiert
    • Primäre biliäre Zirrhose, definiert durch das Vorhandensein von mindestens 2 dieser Kriterien (i) Biochemischer Nachweis einer Cholestase, hauptsächlich basierend auf einer Erhöhung der alkalischen Phosphatase (ii) Vorhandensein von anti-mitochondrialen Antikörpern (AMA) (iii) Histologischer Nachweis einer nicht eitrigen destruktiven Erkrankung Cholangitis und Zerstörung der interlobulären Gallenwege
20. Serumkreatinin von ≥2,0 mg/dL
21. Geschichte der Gallenableitung
22. Teilnahme an einer klinischen Studie eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.