Sicurezza e tollerabilità di Yaq-001 in pazienti con steatoepatite non alcolica

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 <70 anni allo screening
2. HbA1C < 10,5%
3. IMC >25 kg/m2
4. ALT<250IU/L
5. Capacità di fornire il consenso informato
6. Accettare l'uso di misure contraccettive efficaci se maschio o femmina in età fertile.

Criteri di esclusione:

1. Storia di acidosi metabolica o chetoacidosi
2. Presenza di malattia epatica vascolare
3. Cirrosi diagnosticata istologicamente, in laboratorio o clinicamente;
4. Presenza di malattia epatica di altra eziologia (autoimmune, metabolica, indotta da farmaci);
5. Anticorpo HIV positivo, antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) o virus dell'epatite C (HCV)-RNA positivo;
6. Attuale o storia di consumo significativo di alcol per un periodo superiore a 3 mesi consecutivi entro 1 anno prima dello screening (consumo significativo di alcol è definito come più di 20 grammi al giorno nelle femmine e più di 30 grammi al giorno nei maschi, in media)
7. diabete di tipo 1;
8. Storia di intervento bariatrico (chirurgico o endoscopico) eseguito 6 mesi o più prima dello screening;
9. Perdita o aumento di peso di 5 kg o più negli ultimi 3 mesi o >10% di variazione del peso corporeo negli ultimi 3 mesi;
10. Accesso venoso inadeguato;
11. In allattamento/allattamento/incinta allo screening o al basale;
12. Ricevere una dieta elementare o nutrizione parenterale;

13. Condizioni mediche, come:

    • Malattia infiammatoria intestinale;
    • Angina instabile, infarto del miocardio, eventi ischemici transitori o ictus entro 24 settimane dallo screening;
    • Infezione attiva
    • Malattia autoimmune attiva
    • Malattia maligna in qualsiasi momento
    • Insufficienza cardiaca congestizia grave (terapia medica in corso o evidenza clinica attuale di insufficienza cardiaca congestizia classe NHYA III/IV) Ipertensione persistente e incontrollata nonostante un trattamento medico ottimale (ad esempio: pressione arteriosa sistolica (SBP) >160 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) >100 mmHg (media di 2 letture) misurati in posizione seduta alla Visita 1, dopo almeno 5 minuti di riposo seduto allo screening).
    • Qualsiasi altra condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe avere un impatto negativo sul soggetto partecipante o sull'interpretazione dei dati dello studio
    • Presenza di malattie cardiovascolari, polmonari, gastrointestinali, renali, epatiche, metaboliche, ematologiche, neurologiche, psichiatriche, sistemiche, oculari, ginecologiche o di qualsiasi malattia acuta infettiva clinicamente rilevanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero compromettere la salute del paziente partecipazione sicura al processo

14. Farmaci concomitanti tra cui:

    • Terapie anti-NASH assunte per più di 10 giorni consecutivi negli ultimi 3 mesi. Questi includono S-adenosil metionina (SAM-e), betaina, cardo mariano, integratori probiotici (diversi dallo yogurt), vitamina E e gemfibrozil.
    • Il lavaggio per una qualsiasi delle terapie anti-NASH è il seguente: meno di 10 giorni non è necessario il lavaggio, più di 10 giorni e fino a 3 mesi il trattamento richiede 6 settimane di lavaggio.
    • Uso di farmaci storicamente associati alla steatosi epatica non alcolica (NAFLD) (amiodarone, metotrexato, glucocorticoidi sistemici, tetracicline, tamoxifene, estrogeni a dosi superiori a quelle utilizzate per la sostituzione ormonale, steroidi anabolizzanti, acido valproico e altre epatotossine note) durante l'anno precedente prima della randomizzazione

    • Tiazolidinedioni (glitazoni) o analoghi del peptide-1 simile al glucagone negli ultimi 90 giorni.

      1. NOTA: il trattamento antidiabetico consentito include metformina e/o sulfoniluree e/o inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (gliptine) somministrati a dose costante per almeno 2 mesi prima dell'ingresso nello studio
      2. NOTA: I soggetti trattati con insulina sono idonei se clinicamente stabili al trattamento con insulina (es. nessun episodio ipo-/iperglicemico acuto ricorrente diagnosticato clinicamente e da livelli sierici di glucosio <50 mg/dL e >200 mg/dL rispettivamente) per almeno 2 mesi prima dell'ingresso nello studio
    • agenti immunomodulatori inclusi: steroidi sistemici per più di 7 giorni; trattamento quotidiano con più farmaci antinfiammatori non steroidei (come aspirina (>100 mg/giorno), ibuprofene, naprossene, meloxicam, celecoxib) per più di 1 mese
    • Uso di acido ursodesossicolico (Ursodiol, Urso) o acido obeticolico (Ocaliva) entro 90 giorni prima dell'arruolamento

    Negli ultimi 6 mesi:

    • azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, ciclosporina, terapie anti-TNFα (infliximab, adalimumab, etanercept) o terapie anti-integrina (namixilab)
    • Più di 10 giorni consecutivi antibiotici per via orale o parenterale entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. NOTA: i soggetti a cui sono stati somministrati antibiotici per più di 5 giorni prima dell'ingresso nello studio non sarebbero stati inclusi nell'analisi delle feci e PBMC

    Nelle precedenti 4 settimane prima del trattamento:

    - immunosoppressione, benzodiazepine a lunga durata d'azione o barbiturici e farmaci antivirali

15. Le seguenti anomalie di laboratorio:

    • Conta dei neutrofili ≤1,0 x 109/L; Piastrine <100 x 109/L
    • Emoglobina <10g/dL; Albumina <3,5 g/dL
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5
    • Bilirubina totale > 1,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento (a meno che non si tratti di sindrome di Gilbert o fonte extraepatica come indicato da un aumento della frazione di bilirubina indiretta)
    • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 allo screening o al basale utilizzando l'equazione Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
    • Creatina fosfochinasi >5x ULN
16. Storia pregressa di pancreatite acuta con trigliceridi attuali 400 mg/dL alla Visita 1.
17. Qualsiasi intervento chirurgico importante pianificato da eseguire durante lo studio (ad esempio, intervento chirurgico di bypass delle arterie coronarie, riparazione dell'aneurisma dell'aorta addominale, ecc.).

18. Evidenza clinica di scompenso epatico definito dalla presenza di una qualsiasi delle seguenti anomalie:

    • Albumina sierica inferiore a 3,4 grammi/decilitro (g/dL)
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) maggiore di 1,3
    • Bilirubina totale superiore a 1,5 milligrammi per decilitro (mg/dL)
    • Bilirubina diretta superiore a 0,4 milligrammi per decilitro (mg/dL)
    • Storia di varici esofagee, ascite o encefalopatia epatica

19. Evidenza di altre forme di malattia epatica cronica:

    • Epatite B come definita dalla presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)
    • Epatite C come definita dalla presenza di acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) negli ultimi due anni.
    • Evidenza di malattia epatica autoimmune in corso come definita dall'istologia epatica compatibile
    • Cirrosi biliare primitiva come definita dalla presenza di almeno 2 di questi criteri (i) Evidenza biochimica di colestasi basata principalmente sull'aumento della fosfatasi alcalina (ii) Presenza di anticorpi anti-mitocondriale (AMA) (iii) Evidenza istologica di danno distruttivo non suppurativo colangite e distruzione dei dotti biliari interlobulari
20. Creatinina sierica ≥2,0 mg/dL
21. Storia di diversione biliare
22. Partecipazione a qualsiasi studio clinico di un medicinale sperimentale entro 30 giorni o cinque emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.