Segurança e tolerabilidade do Yaq-001 em pacientes com esteatohepatite não alcoólica

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 <70 anos na triagem
2. HbA1C < 10,5%
3. IMC >25kg/m2
4. ALT <250UI/L
5. Capacidade de fornecer consentimento informado
6. Concorde com o uso de medidas contraceptivas eficazes se for homem ou mulher com potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

1. História de acidose metabólica ou cetoacidose
2. Presença de doença vascular hepática
3. Cirrose diagnosticada histologicamente, laboratorialmente ou clinicamente;
4. Presença de doença hepática de outra etiologia (autoimune, metabólica, induzida por medicamentos);
5. anticorpo HIV positivo, antígeno de superfície de hepatite B positivo (HBsAg) ou vírus da hepatite C (HCV)-RNA positivo;
6. Atual ou história de consumo significativo de álcool por um período de mais de 3 meses consecutivos dentro de 1 ano antes da triagem (consumo significativo de álcool é definido como mais de 20 gramas por dia em mulheres e mais de 30 gramas por dia em homens, em média)
7. diabetes tipo 1;
8. Histórico de intervenção bariátrica (cirúrgica ou endoscópica) realizada 6 meses ou mais antes da triagem;
9. Perda ou ganho de peso de 5kg ou mais nos últimos 3 meses ou alteração >10% no peso corporal nos últimos 3 meses;
10. Acesso venoso inadequado;
11. Lactantes/amamentando/grávidas na triagem ou linha de base;
12. Receber uma dieta elementar ou nutrição parenteral;

13. Condições médicas, tais como:

    • Doença inflamatória intestinal;
    • Angina instável, infarto do miocárdio, eventos isquêmicos transitórios ou acidente vascular cerebral dentro de 24 semanas após a triagem;
    • infecção ativa
    • Doença autoimune ativa
    • Doença maligna a qualquer momento
    • Insuficiência cardíaca congestiva grave (terapia médica atual ou evidência clínica atual de insuficiência cardíaca congestiva NHYA classe III/IV) Hipertensão persistente e descontrolada apesar do tratamento médico ideal (por exemplo: pressão arterial sistólica (PAS) > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) >100 mmHg (média de 2 leituras) medido na posição sentada na Visita 1, após pelo menos 5 minutos de repouso sentado na triagem).
    • Qualquer outra condição médica que, na opinião do investigador, possa ter um impacto adverso na participação do sujeito ou na interpretação dos dados do estudo
    • Presença de doenças cardiovasculares, pulmonares, gastrointestinais, renais, hepáticas, metabólicas, hematológicas, neurológicas, psiquiátricas, sistêmicas, oculares, ginecológicas clinicamente relevantes ou qualquer doença infecciosa aguda ou sinais de doença aguda que, na opinião do investigador, possam comprometer a saúde do paciente participação segura no julgamento

14. Medicamentos concomitantes, incluindo:

    • Terapia(s) anti-NASH tomadas por mais de 10 dias contínuos nos últimos 3 meses. Estes incluem S-adenosil metionina (SAM-e), betaína, cardo de leite, suplementos probióticos (exceto iogurte), vitamina E e gemfibrozil.
    • Wash-out para qualquer uma das terapias anti-NASH é o seguinte: menos de 10 dias sem washout necessário, mais de 10 dias e até 3 meses de tratamento requer 6 semanas de washout.
    • Uso de medicamentos historicamente associados à doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) (amiodarona, metotrexato, glicocorticoides sistêmicos, tetraciclinas, tamoxifeno, estrogênios em doses maiores que as utilizadas para reposição hormonal, esteroides anabolizantes, ácido valpróico e outras hepatotoxinas conhecidas) durante no ano anterior à randomização

    • Tiazolidinedionas (glitazonas) ou análogos do peptídeo-1 semelhante ao glucagon nos últimos 90 dias.

      1. NOTA: O tratamento antidiabético admissível inclui metformina e/ou sulfoniluréias e/ou inibidores da dipeptidil peptidase 4 (gliptinas) administrados em dose constante por pelo menos 2 meses antes da entrada no estudo
      2. NOTA: Os indivíduos tratados com insulina são elegíveis se clinicamente estáveis ​​no tratamento com insulina (ou seja, sem episódios agudos recorrentes de hipo/hiperglicemia diagnosticados clinicamente e por níveis séricos de glicose <50 mg/dL e >200 mg/dL, respectivamente) por pelo menos 2 meses antes da entrada no estudo
    • agentes imunomoduladores incluindo: esteroides sistêmicos por mais de 7 dias; tratamento diário com múltiplos antiinflamatórios não esteróides (como aspirina (>100mg/dia), ibuprofeno, naproxeno, meloxicam, celecoxibe) por mais de 1 mês
    • Uso de ácido ursodesoxicólico (Ursodiol, Urso) ou ácido obeticólico (Ocaliva) nos 90 dias anteriores à inscrição

    Nos últimos 6 meses:

    • azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, ciclosporina, terapias anti-TNFα (infliximab, adalimumab, etanercept) ou terapias anti-integrina (namixilab)
    • Mais de 10 dias consecutivos de antibióticos orais ou parenterais dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo. NOTA: indivíduos administrados com antibióticos por mais de 5 dias antes da entrada no estudo não seriam incluídos nas análises de fezes e PBMC

    Nas 4 semanas anteriores ao tratamento:

    - imunossupressão, benzodiazepínicos ou barbitúricos de ação prolongada e medicação antiviral

15. As seguintes anormalidades laboratoriais:

    • Contagem de neutrófilos ≤1,0 x 109/L; Plaquetas <100 x 109/L
    • Hemoglobina <10g/dL; Albumina <3,5g/dL
    • Razão Normalizada Internacional (INR) >1,5
    • Bilirrubina total > 1,5 x limite superior do intervalo de referência (a menos que a síndrome de Gilbert ou fonte extra-hepática seja indicada pelo aumento da fração indireta de bilirrubina)
    • Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <60 mL/min/1,73m2 na Triagem ou Linha de Base usando a equação de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD).
    • Creatina Fosfoquinase > 5x LSN
16. História pregressa de pancreatite aguda com triglicérides atual de 400 mg/dL na Visita 1.
17. Qualquer grande cirurgia planejada a ser realizada durante o estudo (por exemplo, cirurgia de revascularização do miocárdio, reparo de aneurisma da aorta abdominal, etc.).

18. Evidência clínica de descompensação hepática definida pela presença de qualquer uma das seguintes anormalidades:

    • Albumina sérica inferior a 3,4 gramas/decilitro (g/dL)
    • Razão Normalizada Internacional (INR) maior que 1,3
    • Bilirrubina total superior a 1,5 miligramas por decilitro (mg/dL)
    • Bilirrubina direta superior a 0,4 miligramas por decilitro (mg/dL)
    • História de varizes esofágicas, ascite ou encefalopatia hepática

19. Evidência de outras formas de doença hepática crônica:

    • Hepatite B definida pela presença do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg)
    • Hepatite C definida pela presença de ácido ribonucléico (RNA) do vírus da hepatite C (HCV) nos últimos dois anos.
    • Evidência de doença hepática autoimune em curso, conforme definido por histologia hepática compatível
    • Cirrose biliar primária definida pela presença de pelo menos 2 destes critérios (i) Evidência bioquímica de colestase baseada principalmente na elevação da fosfatase alcalina (ii) Presença de anticorpo anti-mitocondrial (AMA) (iii) Evidência histológica de doença destrutiva não supurativa colangite e destruição dos ductos biliares interlobulares
20. Creatinina sérica de ≥2,0 mg/dL
21. História de desvio biliar
22. Participação em qualquer estudo clínico de um medicamento experimental dentro de 30 dias ou cinco meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo.