Sécurité et tolérabilité de Yaq-001 chez les patients atteints de stéatohépatite non alcoolique

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 < 70 ans au moment du dépistage
2. HbA1C < 10,5 %
3. IMC >25kg/m2
4. ALT <250UI/L
5. Capacité à donner un consentement éclairé
6. Accepter l'utilisation de mesures contraceptives efficaces s'il s'agit d'un homme ou d'une femme en âge de procréer.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents d'acidose métabolique ou d'acidocétose
2. Présence d'une maladie vasculaire du foie
3. Cirrhose diagnostiquée soit histologiquement, en laboratoire ou cliniquement ;
4. Présence d'une maladie du foie d'une autre étiologie (auto-immune, métabolique, médicamenteuse) ;
5. Anticorps VIH positif, antigène de surface de l'hépatite B positif (HBsAg) ou virus de l'hépatite C (HCV)-ARN positif ;
6. Consommation actuelle ou antécédents de consommation importante d'alcool pendant une période de plus de 3 mois consécutifs dans l'année précédant le dépistage (la consommation importante d'alcool est définie comme plus de 20 grammes par jour chez les femmes et plus de 30 grammes par jour chez les hommes, en moyenne)
7. diabète de type 1 ;
8. Antécédents d'intervention bariatrique (chirurgicale ou endoscopique) effectuée 6 mois ou plus avant le dépistage ;
9. Perte ou gain de poids de 5 kg ou plus au cours des 3 derniers mois ou modification > 10 % du poids corporel au cours des 3 derniers mois ;
10. Accès veineux inadéquat ;
11. Allaitement/allaitement/enceinte au moment du dépistage ou de la ligne de base ;
12. Recevoir un régime élémentaire ou une nutrition parentérale ;

13. Conditions médicales, telles que :

    • Maladie inflammatoire de l'intestin;
    • Angor instable, infarctus du myocarde, événements ischémiques transitoires ou accident vasculaire cérébral dans les 24 semaines suivant le dépistage ;
    • Infection active
    • Maladie auto-immune active
    • Maladie maligne à tout moment
    • Insuffisance cardiaque congestive sévère (traitement médical en cours ou signes cliniques actuels d'insuffisance cardiaque congestive NHYA classe III/IV) Hypertension persistante et non contrôlée malgré un traitement médical optimal (par exemple : pression artérielle systolique (PAS) > 160 mmHg ou pression artérielle diastolique (PAD) > 100 mmHg (moyenne de 2 lectures) mesurée en position assise lors de la visite 1, après au moins 5 minutes de repos assis lors du dépistage).
    • Toute autre condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait avoir un impact négatif sur le sujet participant ou sur l'interprétation des données de l'étude
    • Présence de maladies cardiovasculaires, pulmonaires, gastro-intestinales, rénales, hépatiques, métaboliques, hématologiques, neurologiques, psychiatriques, systémiques, oculaires, gynécologiques ou de toute maladie infectieuse aiguë ou signes de maladie aiguë qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient compromettre la santé du patient participation en toute sécurité à l'essai

14. Médicaments concomitants, y compris :

    • Traitement(s) anti-NASH pris pendant plus de 10 jours consécutifs au cours des 3 derniers mois. Ceux-ci comprennent la S-adénosyl méthionine (SAM-e), la bétaïne, le chardon-Marie, les suppléments probiotiques (autres que le yaourt), la vitamine E et le gemfibrozil.
    • Le lavage pour l'une des thérapies anti-NASH est le suivant : moins de 10 jours, aucun lavage requis, plus de 10 jours et jusqu'à 3 mois de traitement nécessitent 6 semaines de lavage.
    • Utilisation de médicaments historiquement associés à la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) (amiodarone, méthotrexate, glucocorticoïdes systémiques, tétracyclines, tamoxifène, œstrogènes à des doses supérieures à celles utilisées pour le remplacement hormonal, stéroïdes anabolisants, acide valproïque et autres hépatotoxines connues) pendant l'année précédente avant la randomisation

    • Thiazolidinediones (glitazones) ou analogues du peptide-1 de type glucagon au cours des 90 derniers jours.

      1. REMARQUE : Le traitement antidiabétique autorisé comprend la metformine et/ou les sulfonylurées et/ou les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 (gliptines) administrés à dose constante pendant au moins 2 mois avant l'entrée à l'étude.
      2. REMARQUE : Les sujets traités à l'insuline sont éligibles s'ils sont cliniquement stables sous traitement à l'insuline (c'est-à-dire pas d'épisodes hypo-/hyperglycémiques aigus récurrents diagnostiqués cliniquement et par des taux sériques de glucose < 50 mg/dL et > 200 mg/dL respectivement) pendant au moins 2 mois avant l'entrée dans l'étude
    • agents immunomodulateurs dont : stéroïdes systémiques pendant plus de 7 jours ; traitement quotidien avec plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens (tels que l'aspirine (> 100 mg/jour), l'ibuprofène, le naproxène, le méloxicam, le célécoxib) pendant plus d'un mois
    • Utilisation d'acide ursodésoxycholique (Ursodiol, Urso) ou d'acide obéticholique (Ocaliva) dans les 90 jours précédant l'inscription

    Au cours des 6 derniers mois :

    • azathioprine, 6-mercaptopurine, méthotrexate, ciclosporine, thérapies anti-TNFα (infliximab, adalimumab, étanercept) ou anti-intégrines (namixilab)
    • Plus de 10 jours consécutifs d'antibiotiques oraux ou parentéraux dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude. REMARQUE : les sujets ayant reçu des antibiotiques pendant plus de 5 jours avant l'entrée dans l'étude ne seraient pas inclus dans l'analyse des selles et des PBMC

    Dans les 4 semaines précédant le traitement :

    - immunosuppresseurs, benzodiazépines à action prolongée ou barbituriques et médicaments antiviraux

15. Les anomalies de laboratoire suivantes :

    • Numération des neutrophiles ≤ 1,0 x 109/L ; Plaquettes <100 x 109/L
    • Hémoglobine <10g/dL ; Albumine <3.5g/dL
    • Rapport international normalisé (INR) > 1,5
    • Bilirubine totale > 1,5 x limite supérieure de la plage de référence (sauf si syndrome de Gilbert ou source extrahépatique, comme indiqué par une augmentation de la fraction de bilirubine indirecte)
    • Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 60 mL/min/1,73 m2 au dépistage ou au départ à l'aide de l'équation de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD).
    • Créatine Phosphokinase> 5x LSN
16. Antécédents de pancréatite aiguë avec des triglycérides actuels de 400 mg/dL lors de la visite 1.
17. Toute intervention chirurgicale majeure prévue à effectuer pendant l'étude (par exemple, pontage aortocoronarien, réparation d'un anévrisme de l'aorte abdominale, etc.).

18. Preuve clinique de décompensation hépatique telle que définie par la présence de l'une des anomalies suivantes :

    • Albumine sérique inférieure à 3,4 grammes/décilitre (g/dL)
    • Ratio international normalisé (INR) supérieur à 1,3
    • Bilirubine totale supérieure à 1,5 milligrammes par décilitre (mg/dL)
    • Bilirubine directe supérieure à 0,4 milligrammes par décilitre (mg/dL)
    • Antécédents de varices oesophagiennes, d'ascite ou d'encéphalopathie hépatique

19. Preuve d'autres formes de maladie chronique du foie :

    • Hépatite B telle que définie par la présence de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg)
    • Hépatite C telle que définie par la présence d'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C (VHC) au cours des deux dernières années.
    • Preuve d'une maladie hépatique auto-immune en cours telle que définie par une histologie hépatique compatible
    • Cirrhose biliaire primitive telle que définie par la présence d'au moins 2 de ces critères (i) Preuve biochimique de cholestase basée principalement sur l'élévation de la phosphatase alcaline (ii) Présence d'anticorps anti-mitochondrial (AMA) (iii) Preuve histologique de destruction non suppurative cholangite et destruction des voies biliaires interlobulaires
20. Créatinine sérique ≥ 2,0 mg/dL
21. Antécédents de dérivation biliaire
22. Participation à toute étude clinique d'un médicament expérimental dans les 30 jours ou cinq demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue.