Veiligheid en verdraagbaarheid van Yaq-001 bij patiënten met niet-alcoholische steatohepatitis

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 < 70 jaar bij screening
2. HbA1C < 10,5%
3. BMI >25kg/m2
4. ALAT <250IU/L
5. Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven
6. Ga akkoord met het gebruik van effectieve anticonceptiemaatregelen als een man of vrouw in de vruchtbare leeftijd is.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van metabole acidose of ketoacidose
2. Aanwezigheid van vasculaire leverziekte
3. Cirrose gediagnosticeerd hetzij histologisch, laboratorium of klinisch;
4. Aanwezigheid van leverziekte van andere etiologie (auto-immuun, metabolisch, medicatie geïnduceerd);
5. HIV-antilichaam positief, hepatitis B-oppervlakte-antigeen positief (HBsAg) of hepatitis C-virus (HCV)-RNA positief;
6. Huidige of geschiedenis van significant alcoholgebruik gedurende een periode van meer dan 3 opeenvolgende maanden binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening (significant alcoholgebruik wordt gedefinieerd als gemiddeld meer dan 20 gram per dag bij vrouwen en meer dan 30 gram per dag bij mannen)
7. diabetes type 1;
8. Geschiedenis van bariatrische interventie (chirurgisch of endoscopisch) uitgevoerd 6 maanden of langer voorafgaand aan screening;
9. Gewichtsverlies of -toename van 5 kg of meer in de afgelopen 3 maanden of >10% verandering in lichaamsgewicht in de afgelopen 3 maanden;
10. Onvoldoende veneuze toegang;
11. Borstvoeding gevend/borstvoedend/zwanger bij screening of baseline;
12. Het krijgen van een elementair dieet of parenterale voeding;

13. Medische aandoeningen, zoals:

    • Inflammatoire darmziekte;
    • Instabiele angina pectoris, myocardinfarct, voorbijgaande ischemische gebeurtenissen of beroerte binnen 24 weken na screening;
    • Actieve infectie
    • Actieve auto-immuunziekte
    • Kwaadaardige ziekte op elk moment
    • Ernstig congestief hartfalen (huidige medische behandeling of huidig ​​klinisch bewijs van congestief hartfalen NHYA klasse III/IV) Aanhoudende, ongecontroleerde hypertensie ondanks optimale medische behandeling (bijvoorbeeld: systolische bloeddruk (SBP) >160 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) >100 mmHg (gemiddelde van 2 metingen) gemeten in zittende houding bij bezoek 1, na ten minste 5 minuten zittende rust bij screening).
    • Elke andere medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, een nadelige invloed kan hebben op de proefpersoon die deelneemt of op de interpretatie van de onderzoeksgegevens
    • Aanwezigheid van klinisch relevante cardiovasculaire, pulmonaire, gastro-intestinale, renale, hepatische, metabole, hematologische, neurologische, psychiatrische, systemische, oculaire, gynaecologische of enige andere acute infectieziekte of tekenen van acute ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de gezondheid van de patiënt in gevaar kunnen brengen. veilige deelname aan het proces

14. Gelijktijdige medicijnen, waaronder:

    • Anti-NASH-therapie(ën) gedurende meer dan 10 aaneengesloten dagen in de afgelopen 3 maanden. Deze omvatten S-adenosylmethionine (SAM-e), betaïne, mariadistel, probiotische supplementen (anders dan yoghurt), vitamine E en gemfibrozil.
    • Een wash-out voor een van de anti-NASH-therapieën is als volgt: minder dan 10 dagen geen wash-out vereist, meer dan 10 dagen en tot 3 maanden behandeling vereist een wash-out van 6 weken.
    • Gebruik van geneesmiddelen die historisch geassocieerd zijn met niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) (amiodaron, methotrexaat, systemische glucocorticoïden, tetracyclines, tamoxifen, oestrogenen in doses die hoger zijn dan die gebruikt voor hormoonvervanging, anabole steroïden, valproïnezuur en andere bekende hepatotoxinen) tijdens het voorgaande jaar voorafgaand aan randomisatie

    • Thiazolidinedionen (glitazonen), of glucagon-achtige peptide-1-analogen in de afgelopen 90 dagen.

      1. OPMERKING: Toegestane antidiabetische behandeling omvat metformine en/of sulfonylureumderivaten en/of dipeptidylpeptidase 4-remmers (gliptines) toegediend in een constante dosis gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
      2. OPMERKING: Proefpersonen die met insuline worden behandeld, komen in aanmerking als ze klinisch stabiel zijn bij insulinebehandeling (d.w.z. geen recidiverende acute hypo-/hyperglykemische episodes klinisch gediagnosticeerd en door glucoseserumspiegels van respectievelijk <50 mg/dL en >200 mg/dL) gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
    • immuunmodulerende middelen waaronder: systemische steroïden gedurende meer dan 7 dagen; dagelijkse behandeling met meerdere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (zoals aspirine (>100 mg/dag), ibuprofen, naproxen, meloxicam, celecoxib) gedurende meer dan 1 maand
    • Gebruik van ursodeoxycholzuur (Ursodiol, Urso) of obeticholzuur (Ocaliva) binnen 90 dagen voorafgaand aan inschrijving

    In de afgelopen 6 maanden:

    • azathioprine, 6-mercaptopurine, methotrexaat, ciclosporine, anti-TNFα-therapieën (infliximab, adalimumab, etanercept) of anti-integrinetherapieën (namixilab)
    • Meer dan 10 opeenvolgende dagen orale of parenterale antibiotica binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie. OPMERKING: proefpersonen die gedurende meer dan 5 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek antibiotica kregen toegediend, worden niet opgenomen in de ontlastings- en PBMC-analyse

    Binnen de voorafgaande 4 weken voor de behandeling:

    - immunosuppressie, langwerkende benzodiazepine of barbituraten en antivirale medicatie

15. De volgende laboratoriumafwijkingen:

    • Aantal neutrofielen ≤1,0 x 109/L; Bloedplaatjes <100 x 109/L
    • Hemoglobine <10g/dL; Albumine <3,5g/dL
    • Internationale genormaliseerde ratio (INR) >1,5
    • Totaal bilirubine >1,5 x bovengrens van referentiebereik (tenzij syndroom van Gilbert of extrahepatische bron zoals aangegeven door verhoogde indirecte bilirubinefractie)
    • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 bij screening of baseline met behulp van de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-vergelijking.
    • Creatinefosfokinase >5x ULN
16. Voorgeschiedenis van acute pancreatitis met huidige triglyceriden 400 mg/dL bij bezoek 1.
17. Elke geplande grote operatie die tijdens het onderzoek moet worden uitgevoerd (bijv. bypassoperatie van de kransslagader, reparatie van een abdominaal aorta-aneurysma, enz.).

18. Klinisch bewijs van leverdecompensatie zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van een van de volgende afwijkingen:

    • Serumalbumine minder dan 3,4 gram/deciliter (g/dL)
    • Internationale genormaliseerde ratio (INR) groter dan 1,3
    • Totaal bilirubine groter dan 1,5 milligram per deciliter (mg/dL)
    • Direct bilirubine hoger dan 0,4 milligram per deciliter (mg/dL)
    • Geschiedenis van slokdarmvarices, ascites of hepatische encefalopathie

19. Bewijs van andere vormen van chronische leverziekte:

    • Hepatitis B zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)
    • Hepatitis C zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van hepatitis C-virus (HCV) ribonucleïnezuur (RNA) in de afgelopen twee jaar.
    • Bewijs van aanhoudende auto-immuunleverziekte zoals gedefinieerd door compatibele leverhistologie
    • Primaire biliaire cirrose zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van ten minste 2 van deze criteria (i) Biochemisch bewijs van cholestase voornamelijk gebaseerd op verhoging van alkalische fosfatase (ii) Aanwezigheid van anti-mitochondriaal antilichaam (AMA) (iii) Histologisch bewijs van niet-etterende destructieve cholangitis en vernietiging van interlobulaire galwegen
20. Serumcreatinine van ≥2,0 mg/dL
21. Geschiedenis van galafleiding
22. Deelname aan een klinische studie van een geneesmiddel voor onderzoek binnen 30 dagen of vijf halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, afhankelijk van welke langer is.