Yaq-001:n turvallisuus ja siedettävyys potilailla, joilla on alkoholiton steatohepatiitti

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 <70 vuotta seulonnassa
2. HbA1C < 10,5 %
3. BMI >25kg/m2
4. ALT <250IU/L
5. Kyky antaa tietoinen suostumus
6. Hyväksy tehokkaiden ehkäisymenetelmien käyttäminen, jos joko mies tai nainen on hedelmällisessä iässä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi metabolinen asidoosi tai ketoasidoosi
2. Verisuonten maksasairauden esiintyminen
3. Kirroosi, joka on diagnosoitu joko histologisesti, laboratoriossa tai kliinisesti;
4. Muun etiologian maksasairaus (autoimmuuni, metabolinen, lääkityksen aiheuttama);
5. HIV-vasta-ainepositiivinen, hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen (HBsAg) tai hepatiitti C -viruksen (HCV)-RNA-positiivinen;
6. Nykyinen tai historiallinen merkittävä alkoholinkäyttö yli 3 peräkkäisen kuukauden ajan yhden vuoden aikana ennen seulontaa (merkittävä alkoholinkulutus määritellään keskimäärin yli 20 grammaa päivässä naisilla ja yli 30 grammaa päivässä miehillä)
7. tyypin 1 diabetes;
8. Bariatrinen interventio (kirurginen tai endoskooppinen), joka on suoritettu vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa;
9. Painonpudotus tai -lisäys 5 kg tai enemmän viimeisen 3 kuukauden aikana tai >10 % painon muutos viimeisen 3 kuukauden aikana;
10. riittämätön laskimopääsy;
11. Imetys/imettäminen/raskaana seulonnassa tai lähtötilanteessa;
12. Elementaarisen ruokavalion tai parenteraalisen ravinnon vastaanottaminen;

13. Lääketieteelliset olosuhteet, kuten:

    • Tulehduksellinen suolistosairaus;
    • Epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, ohimenevät iskeemiset tapahtumat tai aivohalvaus 24 viikon sisällä seulonnasta;
    • Aktiivinen infektio
    • Aktiivinen autoimmuunisairaus
    • Pahanlaatuinen sairaus milloin tahansa
    • Vaikea kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (nykyinen lääketieteellinen hoito tai nykyinen kliininen näyttö sydämen vajaatoiminnasta, NHYA-luokka III/IV) Pysyvä, hallitsematon verenpainetauti optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta (esimerkiksi: Systolinen verenpaine (SBP) > 160 mmHg tai diastolinen verenpaine (DBP) >100 mmHg (2 lukeman keskiarvo) mitattuna istuma-asennossa käynnillä 1, vähintään 5 minuutin istumalevon jälkeen seulonnassa).
    • Mikä tahansa muu lääketieteellinen tila, joka voi tutkijan mielestä vaikuttaa haitallisesti osallistuvaan koehenkilöön tai tutkimustietojen tulkintaan
    • Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuoni-, keuhko-, maha-suolikanavan, munuaisten, maksan, metabolisen, hematologisen, neurologisen, psykiatrinen, systeemisen, silmän, gynekologisen tai minkä tahansa akuutin infektiotaudin esiintyminen tai akuutin sairauden merkkejä, jotka tutkijan mielestä saattavat vaarantaa potilaan turvallista osallistumista kokeeseen

14. Samanaikaiset lääkkeet, mukaan lukien:

    • Anti-NASH-hoito(t), jotka on otettu yli 10 yhtäjaksoista päivää viimeisen 3 kuukauden aikana. Näitä ovat S-adenosyylimetioniini (SAM-e), betaiini, maitoohdake, probioottiset lisäravinteet (muut kuin jogurtti), E-vitamiini ja gemfibrotsiili.
    • Huuhtoutuminen minkä tahansa anti-NASH-hoidon yhteydessä on seuraava: alle 10 päivää ei vaadita huuhtelua, yli 10 päivää ja enintään 3 kuukautta hoito vaatii 6 viikon huuhtoutumisen.
    • Alkoholittomaan rasvamaksasairauteen (NAFLD) historiallisesti liittyvien lääkkeiden käyttö (amiodaroni, metotreksaatti, systeemiset glukokortikoidit, tetrasykliinit, tamoksifeeni, estrogeenit annoksilla, jotka ovat suurempia kuin hormonikorvaukseen käytetyt, anaboliset steroidit, valproiinihappo ja muut tunnetut hepatotoksiinit) edellisenä vuonna ennen satunnaistamista

    • Tiatsolidiinidionit (glitatsonit) tai glukagonin kaltaiset peptidi-1-analogit viimeisen 90 päivän aikana.

      1. HUOMAA: Sallittu diabeteslääkehoito sisältää metformiinin ja/tai sulfonyyliureat ja/tai dipeptidyylipeptidaasi 4:n estäjät (gliptiinit), jotka annetaan vakioannoksena vähintään 2 kuukauden ajan ennen tutkimukseen osallistumista
      2. HUOMAA: Insuliinilla hoidetut potilaat ovat kelvollisia, jos he ovat kliinisesti stabiileja insuliinihoidossa (esim. ei toistuvia akuutteja hypo-/hyperglykemiakohtauksia, jotka on diagnosoitu kliinisesti ja seerumin glukoosipitoisuuksilla <50 mg/dl ja >200 mg/dl) vähintään 2 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista
    • immuunijärjestelmää moduloivat aineet, mukaan lukien: systeemiset steroidit yli 7 päivää; päivittäinen hoito useilla ei-steroidisilla tulehduskipulääkkeillä (kuten aspiriini (> 100 mg/vrk), ibuprofeeni, naprokseeni, meloksikaami, selekoksibi) yli 1 kuukauden ajan
    • Ursodeoksikoolihapon (Ursodiol, Urso) tai obetikolihapon (Ocaliva) käyttö 90 päivän sisällä ennen ilmoittautumista

    Viimeisten 6 kuukauden aikana:

    • atsatiopriini, 6-merkaptopuriini, metotreksaatti, siklosporiini, anti-TNFα-hoidot (infliksimabi, adalimumabi, etanersepti) tai anti-integriinihoidot (namiksilabi)
    • Yli 10 peräkkäistä päivää oraalisia tai parenteraalisia antibiootteja 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa. HUOMAA: koehenkilöitä, joille on annettu antibiootteja yli 5 päivää ennen tutkimukseen osallistumista, ei oteta mukaan uloste- ja PBMC-analyysiin

    Viimeisten 4 viikon aikana ennen hoitoa:

    - immunosuppressio, pitkävaikutteiset bentsodiatsepiinit tai barbituraatit ja viruslääkkeet

15. Seuraavat laboratoriopoikkeamat:

    • neutrofiilien määrä < 1,0 x 109/l; Verihiutaleet <100 x 109/l
    • Hemoglobiini <10 g/dl; Albumiini <3,5g/dl
    • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) >1,5
    • Kokonaisbilirubiini > 1,5 x viitealueen yläraja (ellei Gilbertin oireyhtymä tai maksan ulkopuolinen lähde, jota ilmaistaan ​​epäsuoralla bilirubiinifraktiolla)
    • Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 seulonnassa tai lähtötilanteessa käyttämällä Munuaissairauden ruokavalion modifiointi (MDRD) -yhtälöä.
    • Kreatiinifosfokinaasi > 5x ULN
16. Aiempi akuutti haimatulehdus, jonka triglyseridit olivat 400 mg/dl käynnillä 1.
17. Mikä tahansa suunniteltu suuri leikkaus, joka suoritetaan tutkimuksen aikana (esim. sepelvaltimon ohitusleikkaus, vatsa-aortan aneurysman korjaus jne.).

18. Kliiniset todisteet maksan vajaatoiminnasta, jonka määrittelee jokin seuraavista poikkeavuuksista:

    • Seerumin albumiini alle 3,4 grammaa/desilitra (g/dl)
    • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) on suurempi kuin 1,3
    • Kokonaisbilirubiini yli 1,5 milligrammaa desilitraa kohden (mg/dl)
    • Suora bilirubiini yli 0,4 milligrammaa desilitrassa (mg/dl)
    • Aiempi ruokatorven suonikohju, vesivatsa tai hepaattinen enkefalopatia

19. Todisteet muista kroonisen maksasairauden muodoista:

    • Hepatiitti B, joka määritellään hepatiitti B:n pinta-antigeenin (HBsAg) läsnäolon perusteella
    • C-hepatiitti, joka määritellään hepatiitti C -viruksen (HCV) ribonukleiinihapon (RNA) esiintymisenä viimeisen kahden vuoden aikana.
    • Todisteet meneillään olevasta autoimmuunisairaudesta yhteensopivan maksan histologian mukaan
    • Primaarinen sappikirroosi, joka määritellään vähintään kahden näistä kriteereistä (i) Biokemiallinen näyttö kolestaasista, joka perustuu pääasiassa alkalisen fosfataasin nousuun (ii) Anti-mitokondriaalisen vasta-aineen (AMA) esiintyminen (iii) Histologinen näyttö ei-suppuratiivisesta tuhoavasta kolangiitti ja interlobulaaristen sappitiehyiden tuhoutuminen
20. Seerumin kreatiniini ≥2,0 mg/dl
21. Sappien kulkeutumisen historia
22. Osallistuminen tutkimuslääkkeen kliiniseen tutkimukseen 30 päivän tai viiden puoliintumisajan kuluessa tutkimustuotteesta sen mukaan, kumpi on pidempi.