Seguridad y tolerabilidad de Yaq-001 en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 < 70 años en la selección
2. HbA1C < 10,5 %
3. IMC >25kg/m2
4. ALT <250 UI/L
5. Capacidad para dar consentimiento informado
6. Aceptar el uso de medidas anticonceptivas efectivas si es hombre o mujer en edad fértil.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de acidosis metabólica o cetoacidosis
2. Presencia de enfermedad hepática vascular
3. Cirrosis diagnosticada ya sea histológicamente, por laboratorio o clínicamente;
4. Presencia de enfermedad hepática de otra etiología (autoinmune, metabólica, inducida por medicamentos);
5. Anticuerpo VIH positivo, antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBsAg) o virus de la hepatitis C (VHC)-ARN positivo;
6. Actual o historial de consumo significativo de alcohol durante un período de más de 3 meses consecutivos dentro de 1 año antes de la selección (consumo significativo de alcohol se define como más de 20 gramos por día en mujeres y más de 30 gramos por día en hombres, en promedio)
7. Diabetes tipo 1;
8. Antecedentes de intervención bariátrica (quirúrgica o endoscópica) realizada 6 meses o más antes de la selección;
9. Pérdida o aumento de peso de 5 kg o más en los últimos 3 meses o >10 % de cambio en el peso corporal en los últimos 3 meses;
10. Acceso venoso inadecuado;
11. Lactancia/amamantamiento/embarazada en la selección o al inicio;
12. Recibir una dieta elemental o nutrición parenteral;

13. Condiciones médicas, tales como:

    • Enfermedad inflamatoria intestinal;
    • angina inestable, infarto de miocardio, eventos isquémicos transitorios o accidente cerebrovascular dentro de las 24 semanas previas a la selección;
    • Infección activa
    • Enfermedad autoinmune activa
    • Enfermedad maligna en cualquier momento
    • Insuficiencia cardíaca congestiva grave (tratamiento médico actual o evidencia clínica actual de insuficiencia cardíaca congestiva NHYA clase III/IV) Hipertensión persistente no controlada a pesar del tratamiento médico óptimo (por ejemplo: presión arterial sistólica (PAS) >160 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) >100 mmHg (promedio de 2 lecturas) medido en la posición sentada en la Visita 1, después de al menos 5 minutos de descanso sentado en la selección).
    • Cualquier otra condición médica que, en opinión del investigador, podría tener un impacto adverso en el sujeto que participa o en la interpretación de los datos del estudio.
    • Presencia de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, gastrointestinales, renales, hepáticas, metabólicas, hematológicas, neurológicas, psiquiátricas, sistémicas, oculares, ginecológicas o infecciosas agudas clínicamente relevantes o signos de enfermedad aguda que, en opinión del investigador, puedan comprometer la salud del paciente. participación segura en el ensayo

14. Medicamentos concurrentes que incluyen:

    • Terapia(s) anti-NASH tomada(s) durante más de 10 días continuos en los últimos 3 meses. Estos incluyen S-adenosil metionina (SAM-e), betaína, cardo mariano, suplementos probióticos (aparte del yogur), vitamina E y gemfibrozilo.
    • El lavado para cualquiera de las terapias anti-NASH es el siguiente: menos de 10 días no se requiere lavado, más de 10 días y hasta 3 meses de tratamiento requieren 6 semanas de lavado.
    • Uso de medicamentos históricamente asociados con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) (amiodarona, metotrexato, glucocorticoides sistémicos, tetraciclinas, tamoxifeno, estrógenos en dosis mayores que las utilizadas para el reemplazo hormonal, esteroides anabólicos, ácido valproico y otras hepatotoxinas conocidas) durante el año anterior antes de la aleatorización

    • Tiazolidinedionas (glitazonas) o análogos del péptido 1 similar al glucagón en los últimos 90 días.

      1. NOTA: El tratamiento antidiabético permitido incluye metformina y/o sulfonilureas y/o inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (gliptinas) administrados a una dosis constante durante al menos 2 meses antes del ingreso al estudio
      2. NOTA: Los sujetos tratados con insulina son elegibles si están clínicamente estables con el tratamiento con insulina (es decir, sin episodios agudos recurrentes de hipoglucemia/hiperglucemia diagnosticados clínicamente y por niveles séricos de glucosa de <50 mg/dl y >200 mg/dl respectivamente) durante al menos 2 meses antes del ingreso al estudio
    • agentes inmunomoduladores que incluyen: esteroides sistémicos durante más de 7 días; tratamiento diario con múltiples antiinflamatorios no esteroideos (como aspirina (>100 mg/día), ibuprofeno, naproxeno, meloxicam, celecoxib) durante más de 1 mes
    • Uso de ácido ursodesoxicólico (Ursodiol, Urso) o ácido obeticólico (Ocaliva) dentro de los 90 días anteriores a la inscripción

    En los últimos 6 meses:

    • azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, ciclosporina, terapias anti-TNFα (infliximab, adalimumab, etanercept) o terapias anti-integrina (namixilab)
    • Más de 10 días consecutivos de antibióticos orales o parenterales en las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio. NOTA: los sujetos a los que se les administraron antibióticos durante más de 5 días antes del ingreso al estudio no se incluirían en el análisis de heces y PBMC

    En las 4 semanas anteriores al tratamiento:

    - inmunosupresores, benzodiacepinas o barbitúricos de acción prolongada y medicación antiviral

15. Las siguientes anomalías de laboratorio:

    • Recuento de neutrófilos ≤1,0 x 109/L; Plaquetas <100 x 109/L
    • Hemoglobina <10g/dL; Albúmina <3,5 g/dL
    • Razón Internacional Normalizada (INR) >1.5
    • Bilirrubina total >1,5 veces el límite superior del rango de referencia (a menos que se trate de síndrome de Gilbert o de origen extrahepático como lo indica el aumento de la fracción de bilirrubina indirecta)
    • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <60 ml/min/1,73 m2 en la selección o al inicio utilizando la ecuación de modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD).
    • Creatina fosfoquinasa >5x LSN
16. Antecedentes de pancreatitis aguda con triglicéridos actuales de 400 mg/dl en la visita 1.
17. Cualquier cirugía mayor planificada para realizarse durante el estudio (p. ej., cirugía de bypass de arteria coronaria, reparación de aneurisma aórtico abdominal, etc.).

18. Evidencia clínica de descompensación hepática definida por la presencia de cualquiera de las siguientes anomalías:

    • Albúmina sérica inferior a 3,4 gramos/decilitro (g/dL)
    • Ratio Internacional Normalizado (INR) superior a 1,3
    • Bilirrubina total superior a 1,5 miligramos por decilitro (mg/dL)
    • Bilirrubina directa superior a 0,4 miligramos por decilitro (mg/dL)
    • Antecedentes de várices esofágicas, ascitis o encefalopatía hepática

19. Evidencia de otras formas de enfermedad hepática crónica:

    • Hepatitis B definida por la presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)
    • Hepatitis C definida por la presencia del ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC) en los últimos dos años.
    • Evidencia de enfermedad hepática autoinmune en curso definida por histología hepática compatible
    • Cirrosis biliar primaria definida por la presencia de al menos 2 de estos criterios (i) Evidencia bioquímica de colestasis basada principalmente en la elevación de la fosfatasa alcalina (ii) Presencia de anticuerpos antimitocondriales (AMA) (iii) Evidencia histológica de destrucción no supurativa colangitis y destrucción de los conductos biliares interlobulillares
20. Creatinina sérica de ≥2,0 mg/dL
21. Historia de derivación biliar
22. Participación en cualquier estudio clínico de un medicamento en investigación dentro de los 30 días o cinco vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo.