Sikkerhet og tolerabilitet av Yaq-001 hos pasienter med ikke-alkoholisk Steatohepatitt

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 <70 år ved screening
2. HbA1C < 10,5 %
3. BMI >25kg/m2
4. ALT <250IU/L
5. Evne til å gi informert samtykke
6. Godta bruk av effektive prevensjonstiltak dersom enten menn eller kvinner i fertil alder.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med metabolsk acidose eller ketoacidose
2. Tilstedeværelse av vaskulær leversykdom
3. Cirrhose diagnostisert enten histologisk, av laboratoriet eller klinisk;
4. Tilstedeværelse av leversykdom av annen etiologi (autoimmun, metabolsk, medikamentindusert);
5. HIV-antistoff-positiv, hepatitt B-overflateantigenpositiv (HBsAg) eller hepatitt C-virus (HCV)-RNA-positiv;
6. Nåværende eller historie med betydelig alkoholforbruk i en periode på mer enn 3 måneder på rad innen 1 år før screening (betydelig alkoholforbruk er definert som mer enn 20 gram per dag hos kvinner og mer enn 30 gram per dag hos menn, i gjennomsnitt)
7. Type 1 diabetes;
8. Anamnese med bariatrisk intervensjon (kirurgisk eller endoskopisk) utført 6 måneder eller mer før screening;
9. Vekttap eller -økning på 5 kg eller mer de siste 3 månedene eller >10 % endring i kroppsvekt de siste 3 månedene;
10. Utilstrekkelig venøs tilgang;
11. Ammende/ammende/gravid ved screening eller baseline;
12. Motta en elementær diett eller parenteral ernæring;

13. Medisinske tilstander, for eksempel:

    • Inflammatorisk tarmsykdom;
    • Ustabil angina, hjerteinfarkt, forbigående iskemiske hendelser eller hjerneslag innen 24 uker etter screening;
    • Aktiv infeksjon
    • Aktiv autoimmun sykdom
    • Ondartet sykdom når som helst
    • Alvorlig kongestiv hjertesvikt (nåværende medisinsk behandling eller nåværende kliniske bevis på kongestiv hjertesvikt NHYA klasse III/IV) Vedvarende, ukontrollert hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling (for eksempel: Systolisk blodtrykk (SBP) >160 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) >100 mmHg (gjennomsnitt av 2 målinger) målt i sittende stilling ved besøk 1, etter minst 5 minutter sittende hvile ved screening).
    • Enhver annen medisinsk tilstand som, etter etterforskerens mening, kan ha en negativ innvirkning på forsøkspersonen som deltar eller på tolkningen av studiedataene
    • Tilstedeværelse av klinisk relevant kardiovaskulær, lunge-, gastrointestinal, nyre-, lever-, metabolsk, hematologisk, nevrologisk, psykiatrisk, systemisk, okulær, gynekologisk eller akutt infeksjonssykdom eller tegn på akutt sykdom som etter etterforskerens mening kan kompromittere pasientens sikker deltakelse i rettssaken

14. Samtidig medisinering inkludert:

    • Anti-NASH-terapi(er) tatt i mer enn 10 sammenhengende dager i løpet av de siste 3 månedene. Disse inkluderer S-adenosylmetionin (SAM-e), betain, melketistel, probiotiske kosttilskudd (annet enn yoghurt), vitamin E og gemfibrozil.
    • Utvasking for noen av anti-NASH-terapiene er som følger: under 10 dager er ingen utvasking nødvendig, mer enn 10 dager og opptil 3 måneders behandling krever 6 ukers utvasking.
    • Bruk av legemidler historisk assosiert med ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) (amiodaron, metotreksat, systemiske glukokortikoider, tetracykliner, tamoksifen, østrogener i doser som er høyere enn de som brukes til hormonerstatning, anabole steroider, valproinsyre og andre kjente hepatotoksiner) under året før før randomisering

    • Tiazolidindioner (glitazoner), eller glukagonlignende peptid-1-analoger de siste 90 dagene.

      1. MERK: Tillatt antidiabetisk behandling inkluderer metformin og/eller sulfonylurea og/eller dipeptidylpeptidase 4-hemmere (gliptiner) administrert i konstant dose i minst 2 måneder før studiestart
      2. MERK: Personer behandlet med insulin er kvalifisert hvis de er klinisk stabile på insulinbehandling (dvs. ingen tilbakevendende akutte hypo-/hyperglykemiske episoder diagnostisert klinisk og ved glukoseserumnivåer på henholdsvis <50 mg/dL og >200 mg/dL) i minst 2 måneder før studiestart
    • immunmodulerende midler inkludert: systemiske steroider i mer enn 7 dager; daglig behandling med flere ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (som aspirin (>100 mg/dag), ibuprofen, naproxen, meloksikam, celecoxib) i mer enn 1 måned
    • Bruk av ursodeoksykolsyre (Ursodiol, Urso) eller obetikolsyre (Ocaliva) innen 90 dager før påmelding

    I løpet av de siste 6 månedene:

    • azatioprin, 6-merkaptopurin, metotreksat, cyklosporin, anti-TNFα-terapier (infliximab, adalimumab, etanercept) eller antiintegrinbehandlinger (namixilab)
    • Mer enn 10 påfølgende dager orale eller parenterale antibiotika innen 4 uker før studiestart. MERK: forsøkspersoner administrert med antibiotika i mer de 5 dagene før studiestart vil ikke bli inkludert i avføringen og PBMC-analysen

    Innenfor de foregående 4 ukene før behandling:

    - immunsuppresjon, langtidsvirkende benzodiazepiner eller barbiturater og antivirale medisiner

15. Følgende laboratorieavvik:

    • Nøytrofiltall ≤1,0 x 109/L; Blodplater <100 x 109/L
    • Hemoglobin <10g/dL; Albumin <3,5 g/dL
    • International Normalized Ratio (INR) >1,5
    • Totalt bilirubin >1,5 x øvre grense for referanseområde (med mindre Gilberts syndrom eller ekstrahepatisk kilde som angitt ved økt indirekte bilirubinfraksjon)
    • Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 ved screening eller baseline ved bruk av modifikasjon av kosthold ved nyresykdom (MDRD) ligningen.
    • Kreatinfosfokinase >5x ULN
16. Tidligere historie med akutt pankreatitt med nåværende triglyserider 400 mg/dL ved besøk 1.
17. Enhver planlagt større operasjon som skal utføres i løpet av studien (f.eks. koronar bypass-operasjon, reparasjon av abdominal aortaaneurisme, etc.).

18. Kliniske bevis på leverdekompensasjon som definert ved tilstedeværelsen av noen av følgende abnormiteter:

    • Serumalbumin mindre enn 3,4 gram/desiliter (g/dL)
    • International Normalized Ratio (INR) større enn 1,3
    • Totalt bilirubin større enn 1,5 milligram per desiliter (mg/dL)
    • Direkte bilirubin større enn 0,4 milligram per desiliter (mg/dL)
    • Anamnese med esophageal varicer, ascites eller hepatisk encefalopati

19. Bevis på andre former for kronisk leversykdom:

    • Hepatitt B som definert ved tilstedeværelse av hepatitt B overflateantigen (HBsAg)
    • Hepatitt C som definert ved tilstedeværelse av hepatitt C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) i løpet av de siste to årene.
    • Bevis på pågående autoimmun leversykdom som definert av kompatibel leverhistologi
    • Primær biliær cirrhose som definert av tilstedeværelsen av minst 2 av disse kriteriene (i) Biokjemiske bevis på kolestase basert hovedsakelig på forhøyet alkalisk fosfatase (ii) Tilstedeværelse av anti-mitokondrielt antistoff (AMA) (iii) Histologiske bevis på ikke-suppurativ destruktiv kolangitt og ødeleggelse av interlobulære galleveier
20. Serumkreatinin på ≥2,0 mg/dL
21. Historie om galleavledning
22. Deltakelse i enhver klinisk studie av et forsøkslegemiddel innen 30 dager eller fem halveringstider av forsøksproduktet, avhengig av hva som er lengst.