Bezpieczeństwo i tolerancja Yaq-001 u pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 <70 lat w momencie badania przesiewowego
2. HbA1C < 10,5%
3. BMI >25kg/m2
4. AlAT <250 j.m./l
5. Możliwość wyrażenia świadomej zgody
6. Wyraź zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych, jeśli jesteś mężczyzną lub kobietą w wieku rozrodczym.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia kwasicy metabolicznej lub kwasicy ketonowej
2. Obecność naczyniowej choroby wątroby
3. Marskość rozpoznana histologicznie, laboratoryjnie lub klinicznie;
4. Obecność chorób wątroby o innej etiologii (autoimmunologicznej, metabolicznej, polekowej);
5. dodatni wynik badania na przeciwciała HIV, pozytywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub wirus zapalenia wątroby typu C (HCV)-RNA;
6. Aktualne lub w przeszłości znaczne spożycie alkoholu przez okres dłuższy niż 3 kolejne miesiące w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym (znaczne spożycie alkoholu definiuje się jako średnio ponad 20 gramów dziennie u kobiet i ponad 30 gramów dziennie u mężczyzn)
7. cukrzyca typu 1;
8. Historia interwencji bariatrycznej (chirurgicznej lub endoskopowej) przeprowadzonej co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
9. Utrata lub przyrost masy ciała o 5 kg lub więcej w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub >10% zmiana masy ciała w ciągu ostatnich 3 miesięcy;
10. Nieodpowiedni dostęp żylny;
11. Karmienie piersią/karmienie piersią/ciąża podczas badania przesiewowego lub na początku badania;
12. Otrzymywanie diety elementarnej lub żywienia pozajelitowego;

13. Warunki medyczne, takie jak:

    • Zapalna choroba jelit;
    • Niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, przemijające zdarzenia niedokrwienne lub udar w ciągu 24 tygodni od badania przesiewowego;
    • Aktywna infekcja
    • Aktywna choroba autoimmunologiczna
    • Choroba nowotworowa w dowolnym momencie
    • Ciężka zastoinowa niewydolność serca (obecne leczenie medyczne lub obecne kliniczne objawy zastoinowej niewydolności serca NHYA klasa III/IV) Utrzymujące się, niekontrolowane nadciśnienie pomimo optymalnego leczenia (na przykład: Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) >100 mmHg (średnia z 2 odczytów) mierzona w pozycji siedzącej podczas Wizyty 1, po co najmniej 5 minutach odpoczynku w pozycji siedzącej podczas badania przesiewowego).
    • Wszelkie inne schorzenia, które w opinii badacza mogą mieć niekorzystny wpływ na uczestnika biorącego udział w badaniu lub na interpretację danych z badania
    • Obecność klinicznie istotnej choroby układu krążenia, płuc, przewodu pokarmowego, nerek, wątroby, metabolicznej, hematologicznej, neurologicznej, psychiatrycznej, układowej, ocznej, ginekologicznej lub jakiejkolwiek ostrej choroby zakaźnej lub objawów ostrej choroby, która w opinii badacza może zagrozić pacjentowi bezpieczny udział w badaniu

14. Równoczesne leki, w tym:

    • Terapia anty-NASH przyjmowana przez ponad 10 kolejnych dni w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Należą do nich S-adenozylometionina (SAM-e), betaina, ostropest plamisty, suplementy probiotyczne (inne niż jogurt), witamina E i gemfibrozyl.
    • Wymywanie dla dowolnej terapii anty-NASH jest następujące: poniżej 10 dni nie jest wymagane wymywanie, powyżej 10 dni i do 3 miesięcy leczenie wymaga 6 tygodni wymywania.
    • Stosowanie leków historycznie związanych z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (NAFLD) (amiodaron, metotreksat, ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy, tetracykliny, tamoksyfen, estrogeny w dawkach większych niż stosowane w hormonalnej terapii zastępczej, sterydy anaboliczne, kwas walproinowy i inne znane hepatotoksyny) podczas w poprzednim roku przed randomizacją

    • Tiazolidynodiony (glitazony) lub analogi glukagonopodobnego peptydu-1 w ciągu ostatnich 90 dni.

      1. UWAGA: Dopuszczalne leczenie przeciwcukrzycowe obejmuje metforminę i/lub pochodne sulfonylomocznika i/lub inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (gliptyny) podawane w stałej dawce przez co najmniej 2 miesiące przed włączeniem do badania
      2. UWAGA: Pacjenci leczeni insuliną kwalifikują się, jeśli ich stan kliniczny jest stabilny podczas leczenia insuliną (tj. brak nawracających ostrych epizodów hipo-/hiperglikemii zdiagnozowanych klinicznie i na podstawie stężenia glukozy w surowicy odpowiednio <50 mg/dl i >200 mg/dl) przez co najmniej 2 miesiące przed włączeniem do badania
    • środki immunomodulujące, w tym: steroidy ogólnoustrojowe przez ponad 7 dni; codzienne leczenie wieloma niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (takimi jak aspiryna (>100 mg/dobę), ibuprofen, naproksen, meloksykam, celekoksyb) przez ponad 1 miesiąc
    • Stosowanie kwasu ursodeoksycholowego (Ursodiol, Urso) lub obetycholowego (Ocaliva) w ciągu 90 dni przed zapisem

    w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

    • azatiopryna, 6-merkaptopuryna, metotreksat, cyklosporyna, terapie anty-TNFα (infliksymab, adalimumab, etanercept) lub terapie antyintegrynowe (namiksilab)
    • Ponad 10 kolejnych dni antybiotyków doustnych lub pozajelitowych w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania. UWAGA: osoby, którym podawano antybiotyki przez ponad 5 dni przed włączeniem do badania, nie zostaną uwzględnione w analizie kału i PBMC

    W ciągu ostatnich 4 tygodni przed zabiegiem:

    - immunosupresyjne, długo działające benzodiazepiny lub barbiturany oraz leki przeciwwirusowe

15. Następujące nieprawidłowości laboratoryjne:

    • liczba neutrofilów ≤1,0 x 109/l; Płytki krwi <100 x 109/l
    • Hemoglobina <10 g/dl; Albumina <3,5 g/dl
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) >1,5
    • Bilirubina całkowita >1,5 x górna granica zakresu referencyjnego (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub źródła pozawątrobowego, na co wskazuje zwiększona frakcja bilirubiny pośredniej)
    • Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 podczas badania przesiewowego lub na linii podstawowej przy użyciu równania modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD).
    • Fosfokinaza kreatynowa >5x GGN
16. Historia ostrego zapalenia trzustki w wywiadzie z aktualnym stężeniem triglicerydów 400 mg/dl podczas wizyty 1.
17. Każda planowana poważna operacja, która ma zostać przeprowadzona podczas badania (np. operacja pomostowania aortalno-wieńcowego, naprawa tętniaka aorty brzusznej itp.).

18. Kliniczne dowody dekompensacji czynności wątroby określone przez obecność którejkolwiek z następujących nieprawidłowości:

    • Albumina w surowicy poniżej 3,4 grama/dl (g/dl)
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) większy niż 1,3
    • Stężenie bilirubiny całkowitej powyżej 1,5 miligrama na decylitr (mg/dl)
    • Stężenie bilirubiny bezpośredniej powyżej 0,4 miligrama na decylitr (mg/dl)
    • Historia żylaków przełyku, wodobrzusza lub encefalopatii wątrobowej

19. Dowody innych postaci przewlekłej choroby wątroby:

    • Zapalenie wątroby typu B określone na podstawie obecności antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg)
    • Wirusowe zapalenie wątroby typu C określone na podstawie obecności kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) w ciągu ostatnich dwóch lat.
    • Dowody na trwającą autoimmunologiczną chorobę wątroby, jak zdefiniowano na podstawie zgodnej histologii wątroby
    • Pierwotna marskość żółciowa zdefiniowana jako obecność co najmniej 2 z tych kryteriów (i) Biochemiczne dowody cholestazy oparte głównie na zwiększeniu aktywności fosfatazy alkalicznej (ii) Obecność przeciwciał przeciwmitochondrialnych (AMA) (iii) Histologiczne dowody na nieropne destrukcyjne zapalenie dróg żółciowych i zniszczenie międzyzrazikowych dróg żółciowych
20. Stężenie kreatyniny w surowicy ≥2,0 mg/dl
21. Historia przekierowania dróg żółciowych
22. Udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym badanego produktu leczniczego w ciągu 30 dni lub pięciu okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.