Sikkerhed og tolerabilitet af Yaq-001 hos patienter med ikke-alkoholisk Steatohepatitis

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 <70 år ved screening
2. HbA1C < 10,5 %
3. BMI >25 kg/m2
4. ALT <250IU/L
5. Evne til at give informeret samtykke
6. Accepter brugen af ​​effektive præventionsforanstaltninger, hvis enten mænd eller kvinder i den fødedygtige alder.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med metabolisk acidose eller ketoacidose
2. Tilstedeværelse af vaskulær leversygdom
3. Cirrhose diagnosticeret enten histologisk, af laboratoriet eller klinisk;
4. Tilstedeværelse af leversygdom af anden ætiologi (autoimmun, metabolisk, medicininduceret);
5. HIV-antistofpositivt, hepatitis B overfladeantigenpositivt (HBsAg) eller hepatitis C-virus (HCV)-RNA-positivt;
6. Aktuel eller historie med betydeligt alkoholforbrug i en periode på mere end 3 på hinanden følgende måneder inden for 1 år før screening (betydeligt alkoholforbrug er defineret som mere end 20 gram om dagen hos kvinder og mere end 30 gram om dagen hos mænd i gennemsnit)
7. Type 1 diabetes;
8. Anamnese med bariatrisk intervention (kirurgisk eller endoskopisk) udført 6 måneder eller mere før screening;
9. Vægttab eller -øgning på 5 kg eller mere inden for de seneste 3 måneder eller >10 % ændring i kropsvægt inden for de seneste 3 måneder;
10. Utilstrækkelig venøs adgang;
11. Ammende/ammende/gravid ved screening eller baseline;
12. Modtagelse af en elementær diæt eller parenteral ernæring;

13. Medicinske tilstande, såsom:

    • Inflammatorisk tarmsygdom;
    • Ustabil angina, myokardieinfarkt, forbigående iskæmiske hændelser eller slagtilfælde inden for 24 uger efter screening;
    • Aktiv infektion
    • Aktiv autoimmun sygdom
    • Ondartet sygdom til enhver tid
    • Svært kongestivt hjertesvigt (aktuel medicinsk behandling eller aktuelle kliniske tegn på kongestiv hjerteinsufficiens NHYA klasse III/IV) Vedvarende, ukontrolleret hypertension trods optimal medicinsk behandling (f.eks.: Systolisk blodtryk (SBP) >160 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) >100 mmHg (gennemsnit af 2 aflæsninger) målt i siddende stilling ved besøg 1, efter mindst 5 minutters siddende hvile ved screening).
    • Enhver anden medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening kan have en negativ indvirkning på deltageren eller på fortolkningen af ​​undersøgelsesdataene
    • Tilstedeværelse af klinisk relevant kardiovaskulær, pulmonal, gastrointestinal, renal, hepatisk, metabolisk, hæmatologisk, neurologisk, psykiatrisk, systemisk, okulær, gynækologisk eller enhver akut infektionssygdom eller tegn på akut sygdom, der efter investigatorens mening kan kompromittere patientens sikker deltagelse i forsøget

14. Samtidig medicin, herunder:

    • Anti-NASH-terapi(er) taget i mere end 10 sammenhængende dage inden for de sidste 3 måneder. Disse omfatter S-adenosylmethionin (SAM-e), betain, marietidsel, probiotiske kosttilskud (bortset fra yoghurt), E-vitamin og gemfibrozil.
    • Udvaskning for enhver af anti-NASH-terapierne er som følger: under 10 dage kræves ingen udvaskning, mere end 10 dage og op til 3 måneders behandling kræver 6 ugers udvaskning.
    • Brug af lægemidler, der historisk er forbundet med ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) (amiodaron, methotrexat, systemiske glukokortikoider, tetracykliner, tamoxifen, østrogener i doser, der er større end dem, der anvendes til hormonerstatning, anabolske steroider, valproinsyre og andre kendte hepatotoksiner) under det foregående år forud for randomiseringen

    • Thiazolidindioner (glitazoner) eller glukagonlignende peptid-1-analoger inden for de sidste 90 dage.

      1. BEMÆRK: Tilladt anti-diabetisk behandling inkluderer metformin og/eller sulfonylurinstoffer og/eller dipeptidylpeptidase 4-hæmmere (gliptiner) administreret i konstant dosis i mindst 2 måneder før studiestart
      2. BEMÆRK: Individer behandlet med insulin er kvalificerede, hvis de er klinisk stabile på insulinbehandling (dvs. ingen tilbagevendende akutte hypo-/hyperglykæmiske episoder diagnosticeret klinisk og ved glukoseserumniveauer på henholdsvis <50 mg/dL og >200 mg/dL) i mindst 2 måneder før studiestart
    • immunmodulerende midler, herunder: systemiske steroider i mere end 7 dage; daglig behandling med flere ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (såsom aspirin (>100 mg/dag), ibuprofen, naproxen, meloxicam, celecoxib) i mere end 1 måned
    • Brug af ursodeoxycholsyre (Ursodiol, Urso) eller obeticholsyre (Ocaliva) inden for 90 dage før tilmelding

    I de sidste 6 måneder:

    • azathioprin, 6-mercaptopurin, methotrexat, cyclosporin, anti-TNFα-terapier (infliximab, adalimumab, etanercept) eller antiintegrinbehandlinger (namixilab)
    • Mere end 10 dage i træk orale eller parenterale antibiotika inden for 4 uger før studiestart. BEMÆRK: forsøgspersoner, der administreres med antibiotika i mere de 5 dage før studiestart, vil ikke blive inkluderet i afførings- og PBMC-analysen

    Inden for de foregående 4 uger før behandling:

    - immunsuppression, langtidsvirkende benzodiazepin eller barbiturater og antiviral medicin

15. Følgende laboratorieabnormiteter:

    • Neutrofiltal ≤1,0 x 109/L; Blodplader <100 x 109/L
    • Hæmoglobin <10g/dL; Albumin <3,5 g/dL
    • International Normalized Ratio (INR) >1,5
    • Total bilirubin >1,5 x øvre grænse for referenceområdet (medmindre Gilberts syndrom eller ekstrahepatisk kilde som angivet ved øget indirekte bilirubinfraktion)
    • Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 ved screening eller baseline ved hjælp af MDRD-ligningen (Modification of Diet in Renal Disease).
    • Kreatinfosfokinase >5x ULN
16. Tidligere historie med akut pancreatitis med nuværende triglycerider 400 mg/dL ved besøg 1.
17. Enhver planlagt større operation, der skal udføres under undersøgelsen (f.eks. koronar bypass-operation, reparation af abdominal aortaaneurisme osv.).

18. Klinisk tegn på leverdekompensation som defineret ved tilstedeværelsen af ​​en af ​​følgende abnormiteter:

    • Serumalbumin mindre end 3,4 gram/deciliter (g/dL)
    • International Normalized Ratio (INR) større end 1,3
    • Total bilirubin større end 1,5 milligram pr. deciliter (mg/dL)
    • Direkte bilirubin større end 0,4 milligram pr. deciliter (mg/dL)
    • Anamnese med esophageal varicer, ascites eller hepatisk encefalopati

19. Bevis på andre former for kronisk leversygdom:

    • Hepatitis B som defineret ved tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg)
    • Hepatitis C som defineret ved tilstedeværelse af hepatitis C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) inden for de sidste to år.
    • Bevis på igangværende autoimmun leversygdom som defineret af kompatibel leverhistologi
    • Primær galdecirrhose som defineret ved tilstedeværelsen af ​​mindst 2 af disse kriterier (i) Biokemiske beviser for kolestase baseret hovedsageligt på forhøjet alkalisk fosfatase (ii) Tilstedeværelse af anti-mitokondrielt antistof (AMA) (iii) Histologiske beviser for ikke-suppurativ destruktiv cholangitis og ødelæggelse af interlobulære galdegange
20. Serumkreatinin på ≥2,0 mg/dL
21. Historien om galdeafledning
22. Deltagelse i enhver klinisk undersøgelse af et forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller fem halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst.