Role perioperačního podávání antibiotik v souladu s doporučenými postupy a riziko infekcí v místě chirurgického výkonu po nekardiálních operacích.

Úvod:

Prevence infekce v místě chirurgického zákroku (SSI) je i nadále hlavní výzvou pro systém zdravotní péče, protože přináší značné náklady na veřejné zdraví a významně zvyšuje náklady na zdravotní péči. SSI jsou nyní hlavní příčinou infekcí souvisejících se zdravotní péčí a komplikují asi 2–5 % všech operací (1–3). SSI postihuje přibližně 125 000 případů ročně, což představuje téměř milion dní hospitalizace navíc a téměř 1,6 miliardy dolarů v dodatečných nákladech na zdravotní péči(4). Odhaduje se, že polovině SSI lze předcházet (5) a není překvapením, že prevence infekcí spojených se zdravotní péčí byla v posledních několika letech prioritním cílem amerického ministerstva zdravotnictví a sociálních služeb (HHS) (6). . Veřejné podávání zpráv o výsledcích SSI je nyní povinné a ve snaze omezit jejich výskyt se snižuje nebo odmítá úhrada nákladů na léčbu SSI (7,8).

Navzdory zavedení přísných opatření a programů sledování chirurgické registry nadále vykazují výskyt SSI kolem 2–5 %(9,10) a SSI zůstávají klíčovou příčinou prodloužené hospitalizace, morbidity a úmrtí. Pokračující zátěž zdravotní péče způsobená SSI vyžaduje podrobnější kontrolu současných klinických postupů, zejména pokud jde o perioperační pokrytí antibiotiky. Ačkoli je instituce včasné perioperační antibiotické profylaxe nyní národním opatřením kvality anesteziologické péče(11), zbývá ještě mnoho vědět o opětovném dávkování antibiotik, úpravách na základě hmotnosti a dokončení infuze antibiotika před kožní incizí(7).

Tato studie se bude snažit popsat současnou praxi perioperační antibiotické profylaxe mezi institucemi MPOG a v podskupině center MPOG přispívajících daty NSQIP, aby se identifikoval účinek vhodného perioperačního antimikrobiálního pokrytí založeného na pokynech – konkrétně s ohledem na výběr, načasování, dávku podle hmotnosti úpravy a předávkování - na SSI. Aplikovatelné pokyny, podle kterých se bude dodržování hodnotit, jsou pokyny Infectious Disease Society of American (IDSA). Aby porozuměli účinkům dodržování pokynů IDSA, výzkumníci navrhují využít metodologii sběru dat Americké vysoké školy chirurgů – Národní program zlepšování kvality chirurgie (ACS-NSQIP) a integrovat tato prospektivně shromážděná výsledná data ze 6 center v rámci MPOG s intraoperační anestezií. údaje z elektronických zdravotních záznamů (EHR) dostupné v rámci MPOG. Kromě popisného cíle popsat současnou praxi je naší primární inferenční hypotézou, že bude spojeno dodržování pokynů IDSA ohledně vhodného výběru antibiotik, včasného opětovného dávkování antibiotik, úpravy dávky podle hmotnosti a vhodného načasování infuzí, aby bylo zajištěno dokončení podání před kožní incizí. s nižším výskytem SSI, když se posoudí jak jednotlivě, tak jako soubor postupů, při kontrole společných zmatků dostupných v rámci datových souborů MPOG a NSQIP.

Metody Pro tuto multicentrickou observační retrospektivní studii bylo získáno schválení od Yale IRB. Data byla dříve shromažďována v rámci zastřešujícího protokolu IRB v rámci University of Michigan. Metodika ACS-NSQIP byla podrobně popsána jinde(12). Pro část studie NSQIP/MPOG budou extrahována data shromážděná od 01.01.2011 do 07.04.2018. Vzhledem k tomu, že směrnice IDSA byly navrženy v 02/2013, pro popisnou část studie zaměřené na prediktory dodržování pokynů budou data od 1. 1. 2014 do 7. 4. 2018 extrahována z databáze MPOG.

Populace pacientů Do studie budou potenciálně zahrnuti všichni pacienti ve věku 18 let nebo starší, kteří podstupují neurgentní nekardiální chirurgické zákroky zahrnující kožní řez. Pokud jde o část studie NSQIP/MPOG, pacienti se stavy, které by mohly zmást analýzu rizikových faktorů SSI, včetně urgentního chirurgického zákroku, otevřené rány s infekcí nebo bez ní, aktuální aktivní infekce, probíhající předoperační antibiotické terapie, chybějící dokumentace k perioperačním antibiotikům/léku, ventilátor závislost do 48 hodin po operaci, oční operace, transplantace orgánů, předchozí operace do 30 dnů, operace odběru orgánů a ASA 5 nebo 6; bude vyloučen. Úplný seznam kritérií vyloučení z proměnných ACS-NSQIP je zdokumentován v dodatku 1. Pro popisnou studii MPOG antibiotické praxe jsou výjimky uvedeny v Dodatku 2.

Průzkumné faktory:

Následující MPOG a ACS-NSQIP předoperační klinické proměnné budou hodnoceny z hlediska jejich vztahu k výskytu SSI v primárních inferenčních analýzách (závorky označují zdrojovou databázi): věk (MPOG), mužské pohlaví (MPOG), index tělesné hmotnosti (MPOG). ), diabetes mellitus (NSQIP, současný kuřák do 1 roku (NSQIP), těžká CHOPN (NSQIP), městnavé srdeční selhání do 30 dnů (NSQIP), anamnéza infarktu myokardu (NSQIP), hypertenze (NSQIP), anamnéza onemocnění periferních cév (MPOG), pokračující požadavky na dialýzu (NSQIP), tranzitorní ischemické ataky nebo mrtvice (NSQIP), roztroušená rakovina (NSQIP), ztráta 10 % tělesné hmotnosti za 6 měsíců (NSQIP), užívání steroidů pro chronický stav (NSQIP), chemoterapie do 30 dnů (NSQIP) a fyzický stav ASA (MPOG).

Index tělesné hmotnosti bude převeden na kategorické proměnné na základě klinicky relevantního klasifikačního schématu Světové zdravotnické organizace (< 20, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-50 a > 50 kg/m2) . Fyzický stav ASA bude transformován do tří kategorických fiktivních proměnných: ASA 1, 2, 3 nebo 4. Diabetes mellitus bude transformován do dvou fiktivních proměnných: diabetes mellitus vyžadující perorální hypoglykemickou léčbu bez inzulinu (NSQIP) a diabetes mellitus vyžadující inzulinovou léčbu nebo bez orální hypoglykemie (NSQIP).

Budou zahrnuty intraoperační proměnné včetně hypotenze, hypotermie, objemu transfuze, potřeby vazopresorové/inotropní infuze, mediánu fiO2 a trvání operace.

Pro intraoperační proměnné bude hypotenze vypočítána jako čas v minutách pod MAP 55 mmHg. Objem transfuze bude vypočítán jako počet jednotek pRBC transfundovaných mezi začátkem operace a koncem operace. Potřeba infuzí vazopresorů a/nebo inotropů bude kódována jako ano/ne na základě záznamu o intraoperačním anestezii a zahrnuje pouze potřebu infuzí bez ohledu na dávkování izolovaného bolusu. Doba operace se vypočítá jako doba od řezu do konce operace. Bude vypočten medián FiO2 využitý během operací.

Ačkoli existuje řada studií uvádějících účinek hypotermie na SSI po určitých operacích, chybí konsenzus o metrice pro měření velikosti hypotermie spojené s SSI. Kromě toho je intraoperační měření teploty vystaveno četným artefaktům, jako je uvolnění zařízení pro měření teploty z pacienta. Aby to bylo minimalizováno, vyšetřovatelé použijí algoritmus pro redukci artefaktů. Po odstranění artefaktu bude vypočtena střední teplota pro použití v příslušných modelech.

Koncové body:

Primárním koncovým bodem, ke kterému se výzkumníci pokusí přiřadit antibiotickou profylaxi v souladu s pokyny, bude výskyt SSI hodnoceného podle NSQIP v období od 1. 1. 2011 do 7. 4. 2018. SSI budou složeny z povrchové (pouze kůže nebo podkožní tkáň řezu), hlubokého (hluboké měkké tkáně) a orgánového prostoru (jakákoli část anatomie kromě řezu, která byla otevřena a manipulována během operace), jak poskytuje NSQIP.

Vhodná antibiotická profylaxe:

Definice vhodné antibiotické profylaxe bude použita podle pokynů Americké společnosti pro infekční choroby (IDSA), Společnosti pro chirurgické infekce (SIS) a Americké společnosti lékárníků zdravotního systému (ASHP)(13). Údaje o načasování, dávce, opakovaném dávkování a výběru antibiotik budou získány z MPOG.

Výběr antibiotik:

Pokyny IDSA budou použity k posouzení výběru antibiotik (Dodatek 3). O vhodných antibiotikech se rozhodne a priori pro všechny kódy CPT na základě těchto pokynů. Pacienti budou poté rozděleni do 2 skupin na základě „výběru antibiotik“. Za určitých scénářů týkajících se pacienta/nemocnice pokyny doporučují další antibiotika nebo preferenci určité třídy mezi antibiotiky uvedenými v kategorii. Plán je zvážit volbu antibiotika jako vhodnou, pokud je pro operaci použito jakékoli antibiotikum z uvedené procedurální kategorie. V případě, že je podáváno více než jedno antibiotikum, mělo by doporučením odpovídat alespoň jedno antibiotikum nebo kombinace antibiotik.

Načasování antibiotik s ohledem na chirurgickou incizi bude kódováno dvěma způsoby, nejprve jako spojitá proměnná pro posouzení nelineární asociace mezi načasováním antibiotik a SSI(14). Za druhé, načasování antibiotik bude dichotomizováno, zda zapadá do časového období existujících pokynů, a posouzeno jako kategorická proměnná pro jeho spojení se SSI. U antibiotických infuzí bude začátek podávání antibiotika považován za dobu podávání.

Dávkování s ohledem na úpravu hmotnosti bude zváženo s odkazem na stejné pokyny a bude považováno za dodržování, pokud dávka příslušných antibiotik splňuje minimální požadavek na úpravu na základě hmotnosti. U antibiotik s doporučeními založenými na hmotnosti v mg/kg (příklad vankomycinu) bude dávkování až o 10 % nižší než vypočtená dávka považováno za dodržování pokynů.

Opakované dávkování bude zvažováno dichotomickým způsobem a bude kódováno jako adherentní, pokud si délka chirurgického zákroku vyžádala interval mezi opakovanými dávkami indikovaný směrnicí a taková dávka byla podána před tímto intervalem. V případech, kdy by mělo dojít k více než jedné epizodě opakovaného dávkování, bude dodržování opakovaného dávkování zvažováno způsobem „vše nebo nic“, přičemž nedostatek jakéhokoli včasného opakovaného dávkování v souladu s pokyny bude kódován jako nedodržující.

Trendy v užívání antibiotik podle doporučení:

Vyšetřovatelé také prozkoumají trendy v antibiotické praxi v souladu s pokyny v rámci databáze MPOG, včetně těch institucí, které nepřispívají daty NSQIP podle výjimek v dodatku 2. Tato analýza zváží časové trendy v rámci instituce a prozkoumá možnou asociaci kandidátských pacientů- úrovně a faktory na úrovni instituce. Přesněji řečeno, míry antibiotických postupů, které dodržují pokyny, budou modelovány pomocí metody vícenásobné logistické regrese se smíšenými efekty, která zahrnuje fixní efekty, jako je čas (a jeho polynomické členy, pokud se potvrdí nelinearita), faktory na úrovni instituce (např. , typ instituce, velikost atd.) a proměnné na úrovni pacienta a náhodný vliv instituce. Významnost (tj. p < 0,05) koeficientu pro časovou proměnnou bude indikovat významný celkový trendový efekt. Budou vypočteny odhady míry adherence a jejich 95% intervaly spolehlivosti (CI).

Statistická analýza:

Statistická analýza bude provedena pomocí SAS verze 9.4 (Cary, NC). Oboustranná p-hodnota

Pro popisný cíl budou paralelně s výše uvedenou analýzou zkoumány vzory praxe napříč institucemi MPOG ve vztahu k výběru antibiotik, dávkování, opětovnému dávkování a načasování. Bude zkoumáno rozložení dodržování těchto postupů a budou zkoumány prediktory dodržování těchto postupů na úrovni pacientů, poskytovatelů a institucí, jednotlivě i jako soubor. Budou generovány krabicové grafy, housenkové grafy a trychtýřové grafy, aby se vizualizovaly vzory/variabilita míry SSI a potenciálně poukázaly na neobvyklé výkony v obou místních (tj. instituce) a národní úrovně. V typickém trychtýřovém grafu mohou být míry specifické pro instituci vyneseny proti objemu případů instituce s 95% a 99% mezemi spolehlivosti (odpovídající 2 a 3 standardním odchylkám) superponovanými kolem sazeb. Instituce a poskytovatelé, jejichž sazby jsou mimo tyto limity, budou označeny jako „odlehlé“ a budou podrobeny dalšímu zkoumání podle důvodu abnormální variability.

Pro primární inferenční cíl budou nejprve provedeny jednorozměrné analýzy pomocí Pearsonova Chi-Square, Fisherova exaktního testu, Studentova t-testu a Mann Whitney U testu podle potřeby, aby se prozkoumala souvislost všech předoperačních a intraoperačních proměnných s výsledkem NSQIP- rozhodl SSI. Obecně budou do vícerozměrného regresního modelu zahrnuty pouze faktory s p 0,1 z jednorozměrné analýzy. Do modelu však budou zahrnuty i klinické proměnné s prokázanými důkazy ovlivňujícími riziko SSI. Bude kontrolována kolinearita, lineární předpoklad a předpoklad aditivity prediktorů a bude zkoumáno nelineární modelování spojitých prediktorů (např. doba infuze). V případě potřeby budou zkoumány vysoce korelované skupiny prediktorů a dimenzionalita bude snížena buď znalostmi předmětu (tj. hlavní komponenty), nebo jednoduchým bodovým skóre.

Po prozkoumání prevalence nebo vzorců SSI v různých centrech nebo typech operací budou vyvinuty čtyři různé seskupené nebo vícenásobné logistické regresní modely se smíšenými účinky, které budou vyvinuty pomocí postupu SAS GLIMMIX, aby se výsledek SSI spojil s každou složkou domén intraoperační léčby antibiotik: volba, interval opětovného dávkování, úprava na základě hmotnosti a kritéria doby podávání. Konkrétně vyšetřovatelé navrhují otestovat hypotézu, že správný výběr antibiotika, včasné dávkování antibiotika, opětovné dávkování, úprava dávky podle hmotnosti v souladu s pokyny, vhodné načasování infuzí, aby bylo zajištěno dokončení podání před kožní incizí, bude nezávisle spojeno s nižší výskyt SSI při kontrole významných zmatků. Budou zahrnuty náhodné efekty pro nemocnice a poskytovatele anestezie, aby bylo možné řešit shlukování různých chirurgických případů. Vyšetřovatelé prozkoumají modifikační účinky dalších specifických faktorů a přidají je do modelu jako pevné faktory, které zahrnují demografické údaje na úrovni pacienta, jako je věk, zdraví pacienta (třída ASA), BMI, pohlaví, rasa/etnická příslušnost a ACS-NSQIP. předoperační a další operační proměnné. Kromě p-hodnot jako měřítek velikosti účinku budou výzkumníci také hlásit upravené poměry šancí a 95% intervaly spolehlivosti pro každou nezávislou proměnnou v konečném modelu, porovnávajíce pravděpodobnost SSI u pacientů s rizikovým faktorem a bez něj.

Bude vytvořena fiktivní proměnná, která je kódována jako „Ano“, pokud jsou splněny pokyny pro všechny čtyři domény intraoperační léčby antibiotiky, nebo „Ne“, v opačném případě bude testována asociace této falešné proměnné s pravděpodobností SSI. To by pomohlo kvantifikovat složený účinek pro dodržování pokynů k SSI. Nakonec bude vytvořen celkový model zahrnující všechny domény, předoperační a operační proměnné ACS-NSQIP a skóre chirurgické složitosti za použití stejné metodologie popsané výše.

Pro účely diagnostiky výkonu modelu bude množství variability ve výsledku SSI, které je vysvětleno každým regresním modelem, kvantifikováno pomocí upravené statistiky R2 a diskriminační výkon modelu bude posouzen pomocí statistiky C (tj. AUC). Hosmer-Lemeshowův test dobré shody (GOF) bude použit ke kontrole, zda konečný model dobře odpovídá datům. GOF P-hodnota > 0,05 bude obecně indikovat, zda je model vhodný nebo dobře kalibrovaný. Model bude interně ověřen pomocí techniky převzorkování bootstrap, aby se posoudila možnost nadměrného vybavení.

Stojí za zmínku, že k červnu 2018 bylo v MPOG přibližně 9,3 milionu unikátních případů (a měsíčně narůstá), s dostatečným počtem pacientů k vytvoření deskriptivního regresního modelu s řadou proměnných. Vzhledem k pravidlu udržování na 10 událostech na proměnnou (EPV) v modelu logistické regrese s více proměnnými budou mít vyšetřovatelé více než dostatečný počet k přesnému odhadu až stovek prediktorů (pokud je to možné, počítají se různé kategorie pro diskrétní proměnnou). jako prediktor) ve finálním modelu. To znamená, že nadměrné vybavení pravděpodobně nebude v současné studii znepokojovat. Vyšetřovatelé však při vývoji našich modelů tento problém pečlivě vyhodnotí. Pokud se zdá, že EPV >= 10 nelze zaručit, vyšetřovatelé se rozhodnou použít penalizovanou metodu – operátor nejmenšího absolutního zmenšení a výběru (LASSO) pro výběr proměnných (vlastností), aby nejprve vytvořili podmnožinu potenciálních důležitých prediktorů, které pak budou podléhat našemu standardnímu postupu výběru proměnných popsanému výše pro výběr konečné specifikace seznamu.

Analýza výkonu:

Ačkoli se jedná o observační analýzu, která nezahrnuje nábor pacientů, je důležitá analýza síly, která by prokázala, že databáze dokáže detekovat klinicky významný a statisticky významný rozdíl. Předchozí intervence prevence SSI, jako je normotermie, antibiotická profylaxe a chirurgická preparace chlorhexidinem, prokázaly relativní snížení rizika v rozmezí od 40 % do 70 %. Pro účely této analýzy síly se bude předpokládat, že konzervativní přínos pouze 20 % pro každou z intraoperačních intervencí nebo pro skupinu jako „svazek“. Přehled literatury ukazuje složený výskyt SSI asi 4 %. Relativní snížení o 20 % by vedlo k pozorované míře SSI 3,2 %. Za předpokladu, že míra „vhodného užívání antibiotik“ je 92 %, bude mít test chí kvadrát s hladinou oboustranné významnosti 0,05 80% sílu pro detekci rozdílu mezi těmito dvěma mírami, když je celková velikost vzorku 55 637. V souhrnu již instituce uvedené v tomto návrhu nabízejí dostatek případů ACS-NSQIP s integrovanými údaji o anestezii EHR.

Předem specifikované analýzy citlivosti:

1. Bude provedena analýza citlivosti, ve které se pokusí vytvořit kohortu odpovídající skóre sklonu pacientů, kteří dostávají vs. nedostávají profylaxi s doporučenými adherentními antibiotiky, aby se změřila možná souvislost takové adherence ke stejnému výsledku SSI, jak je uvedeno výše.

   V této analýze citlivosti místo regresní úpravy kovariát v naší primární analýze použijí výzkumníci metodu propensity score pro kovariační úpravu potenciálního zmatení. Skóre sklonu bude vyvinuto k predikci těch, kteří dostávají vs. nedostávají antibiotickou profylaxi podle doporučení, aby se řešily potenciální problémy selekčního zkreslení. Skóre sklonu budou vyvinuty pomocí logistických regresních modelů k predikci expoziční skupiny pomocí dichotomické výsledné indikátorové proměnné pro expozici (1 = dostávat antibiotika na základě doporučení, 0 = nedostávat antibiotika založená na doporučeních). Vyšetřovatelé vyberou nešetrný soubor kovariát, jak je uvedeno v popisu primárního analytického modelování. Poté budou spárováni pacienti ve dvou expozičních skupinách, nejprve přesným párováním podle instituce, věku pacienta v letech a anesteziologického kódu CPT, následuje párování skóre sklonu pomocí zištné metody implementované v makru %GMATCH SAS (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota), nebo podobný algoritmus založený na blízkosti individuálních propensity score. Aby bylo možné posoudit, zda bylo mezi jednotlivými seskupeními dosaženo vhodné rovnováhy kovariát, vypočte se standardizovaný rozdíl (d) pro každou kovariát. Pokud toto splní prahovou hodnotu < 10 %(15), budou kovariáty považovány za obecně dobře vyvážené. Pokud existuje zbytková nerovnováha a je považována za významnou, bude zvážen iterativní přepočet skóre sklonu s dalšími kandidátními kovariátami. Poslední, jednodušší vícenásobné logistické regresní modely výsledků SSI se smíšenými efekty s fixním efektem proměnné expozice budou vhodné. Pokud přesná shoda v rámci instituce způsobí zmenšení úspěšně spárovaných vzorků, vyšetřovatelé zváží její odstranění z přesné shody a zahrnutí náhodného efektu instituce do konečné analýzy shody podle propensity-score.

2. S ohledem na problém zmenšování velikosti vzorku během párování bude provedena další analýza citlivosti, ve které bude použita metoda inverzního vážení pravděpodobnosti léčby (expozice) pomocí odvozených skóre sklonu k porovnání výsledku SSI mezi dvěma skupinami (1 = příjem doporučená antibiotická profylaxe, 0 = nedostávám), protože metoda vážení nám umožní zahrnout všechny pacienty do konečné analýzy.
3. V případě významného spojení mezi doporučeným podáváním antibiotik a SSI prozkoumáme, jak převládající a silný by neměřený matoucí faktor potřeboval, aby byl schopen vymazat pozorovaný rozdíl. To znamená, že modelujte robustnost pozorované asociace tváří v tvář hypotetickému neměřenému matoucímu faktoru, jak popisuje Lin, et al (16). Pro tuto analýzu byl použit model charakteristik hypotetického neměřeného binárního zmatku, který by mohl vysvětlit pozorované rozdíly v pravděpodobnosti SSI mezi pacienty s adherentním vs. neadherentním dávkováním antibiotika, s použitím široké škály věrohodných hodnot velikosti účinku a prevalence takového neměřeného zmatku.
4. Jak bylo uvedeno výše, pro antibiotika s doporučeními na základě hmotnosti v mg/kg (příklad vankomycinu) bude dávkování v rozmezí 10 % vypočítané dávky považováno za dodržení pokynů. Pro posouzení korelace dávkování těchto antibiotik na SSI bude také provedena analýza senzitivity kategorizací pacientů do 25 % vypočítané dávky ve skupině adherentů.