O Papel da Administração de Antibióticos Perioperatórios Aderentes às Diretrizes e o Risco de Infecções de Sítio Cirúrgico Após Cirurgia Não Cardíaca.

Introdução:

A prevenção da infecção do sítio cirúrgico (ISC) continua a ser um grande desafio para o sistema de saúde, uma vez que incorre em um fardo substancial na saúde pública e inflaciona significativamente os custos de saúde. As ISCs são agora a principal causa de infecções relacionadas à assistência à saúde, complicando cerca de 2-5% de todas as cirurgias(1-3). As SSIs afetam cerca de 125.000 casos anualmente, representando quase um milhão de dias hospitalares em excesso e pouco menos de US$ 1,6 bilhão em custos adicionais de saúde(4). Estima-se que metade das ISCs sejam evitáveis(5) e não surpreendentemente, a prevenção de infecções associadas à assistência à saúde tem sido um objetivo prioritário do Departamento de Saúde e Serviços Humanos (HHS)(6) dos EUA nos últimos anos . A notificação pública dos resultados da ISC agora é obrigatória e o reembolso para o tratamento de ISC está sendo reduzido ou negado(7,8) em um esforço para reduzir sua incidência.

Apesar da instituição de medidas rigorosas e programas de vigilância, os registos cirúrgicos continuam a apresentar taxas de ISC de cerca de 2-5%(9,10) e as ISC continuam a ser uma das principais causas de hospitalização prolongada, morbilidade e morte. A carga contínua de cuidados de saúde causada pela ISC exige um exame mais minucioso das práticas clínicas atuais, especialmente no que diz respeito à cobertura antibiótica perioperatória. Embora a instituição de profilaxia antibiótica perioperatória oportuna seja agora uma Medida Nacional de Cuidados Anestésicos de Qualidade(11), ainda há muito a ser conhecido sobre redosagem de antibióticos, ajustes baseados no peso e conclusão da infusão de antibióticos antes da incisão na pele(7).

Este estudo buscará descrever a prática atual de profilaxia antibiótica perioperatória entre instituições MPOG e no subconjunto de centros MPOG que contribuem com dados NSQIP, para identificar o efeito da cobertura antimicrobiana perioperatória adequada baseada em diretrizes - especificamente em relação à seleção, tempo, dose baseada no peso ajustes e redosing - em SSI. As diretrizes aplicáveis ​​contra as quais a adesão será avaliada são as da Infectious Disease Society of American (IDSA). Para entender os efeitos da adesão às diretrizes da IDSA, os pesquisadores propõem utilizar a metodologia de coleta de dados do American College of Surgeons - National Surgical Quality Improvement Program (ACS-NSQIP) e integrar esses dados de resultados coletados prospectivamente de 6 centros dentro do MPOG com anestesia intraoperatória dados do registro eletrônico de saúde (EHR) disponíveis no MPOG. Além do objetivo descritivo para descrever a prática atual, nossa hipótese inferencial primária é que a adesão às diretrizes da IDSA em relação à seleção apropriada de antibióticos, redosagem oportuna de antibióticos, ajustes de dose com base no peso e tempo apropriado de infusões para garantir a conclusão da administração antes da incisão na pele estarão associados com menor incidência de SSIs quando considerado individualmente e como uma cesta de práticas, enquanto controla os fatores de confusão comuns disponíveis nos conjuntos de dados MPOG e NSQIP.

Métodos A aprovação foi obtida do Yale IRB para este estudo observacional retrospectivo multicêntrico. Os dados foram coletados anteriormente sob um protocolo IRB guarda-chuva na Universidade de Michigan. A metodologia ACS-NSQIP foi descrita em detalhes em outro lugar(12). Para a parte NSQIP/MPOG do estudo, os dados coletados de 01/01/2011 a 07/04/2018 serão extraídos. Como as diretrizes da IDSA foram propostas em 02/2013, para a parte descritiva do estudo que analisa os preditores de adesão às diretrizes, os dados de 01/01/2014 a 07/04/2018 serão extraídos do banco de dados MPOG.

População de pacientes Todos os pacientes com idade igual ou superior a 18 anos submetidos a procedimentos cirúrgicos não cardíacos não emergenciais envolvendo uma incisão na pele serão potencialmente incluídos no estudo. Para a parte NSQIP/MPOG do estudo, pacientes com condições que poderiam confundir a análise de fatores de risco de ISC, incluindo cirurgia de emergência, ferida aberta com ou sem infecção, infecção ativa atual, antibioticoterapia pré-operatória em andamento, documentação de antibiótico/medicação perioperatória ausente, ventilador dependência dentro de 48 horas da cirurgia, cirurgias oftalmológicas, transplantes de órgãos, operação prévia dentro de 30 dias, cirurgias de retirada de órgãos e ASA 5 ou 6; serão excluídos. Uma lista completa dos critérios de exclusão das variáveis ​​ACS-NSQIP está documentada no Suplemento 1. Para o estudo descritivo das práticas antibióticas MPOG, as exclusões estão listadas no Suplemento 2.

Fatores Exploratórios:

As seguintes variáveis ​​clínicas pré-operatórias do MPOG e ACS-NSQIP serão avaliadas quanto à sua relação com a ocorrência de ISC nas análises inferenciais primárias (os parênteses indicam o banco de dados de origem): idade (MPOG), sexo masculino (MPOG), índice de massa corporal (MPOG ), diabetes mellitus (NSQIP, fumante atual há 1 ano (NSQIP), DPOC grave (NSQIP), insuficiência cardíaca congestiva em 30 dias (NSQIP), história de infarto do miocárdio (NSQIP), hipertensão (NSQIP), história de doença vascular periférica (MPOG), necessidades de diálise contínua (NSQIP), ataques isquêmicos transitórios ou acidente vascular cerebral (NSQIP), câncer disseminado (NSQIP), perda de 10% do peso corporal em 6 meses (NSQIP), uso de esteróides para uma condição crônica (NSQIP), quimioterapia em 30 dias (NSQIP) e estado físico ASA (MPOG).

O índice de massa corporal será transformado em variáveis ​​categóricas com base no esquema de classificação clinicamente relevante da Organização Mundial da Saúde (< 20, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-50 e > 50 kg/m2) . O estado físico ASA será transformado em três variáveis ​​dummy categóricas: ASA 1, 2, 3 ou 4. O diabetes mellitus será transformado em duas variáveis ​​dummy: diabetes mellitus que requer tratamento hipoglicemiante oral sem insulina (NSQIP) e diabetes mellitus que requer tratamento com insulina com ou sem hipoglicemiante oral (NSQIP).

Variáveis ​​intraoperatórias incluindo hipotensão, hipotermia, volume de transfusão, necessidade de infusão de vasopressor/inotrópico, mediana de fiO2 e duração da cirurgia serão incluídas.

Para as variáveis ​​intraoperatórias, a hipotensão será calculada como o tempo em minutos abaixo da PAM 55mmHg. O volume de transfusão será calculado como o número de unidades de pRBC transfundidas entre o início e o final da cirurgia. A necessidade de infusões de vasopressores e/ou inotrópicos será codificada como sim/não com base no registro anestésico intraoperatório e incluindo apenas a necessidade de infusões sem considerar a dosagem de bolus isolada. A duração da cirurgia será calculada como o período de tempo desde a incisão até o final da cirurgia. Será calculada a mediana da FiO2 utilizada durante as cirurgias.

Embora existam vários estudos relatando o efeito da hipotermia na ISC após determinadas cirurgias, falta um consenso sobre uma métrica para medir a magnitude da hipotermia associada à ISC. Além disso, a medição de temperatura intraoperatória está sujeita a numerosos artefatos, como deslocamento do dispositivo de medição de temperatura do paciente. Para minimizar isso, os investigadores utilizarão o algoritmo de redução de artefatos. Após a remoção do artefato, a temperatura média será calculada para uso nos modelos relevantes.

Pontos finais:

O desfecho primário ao qual os investigadores tentarão associar a profilaxia antibiótica aderente à diretriz será a ocorrência de uma ISC julgada pelo NSQIP durante o período de 01/01/2011 a 04/07/2018. As ISCs serão um composto de superfície (somente pele ou tecido subcutâneo da incisão), profunda (tecidos moles profundos) e espaço orgânico (qualquer parte da anatomia que não seja a incisão, que tenha sido aberta e manipulada durante a operação), conforme fornecido pelo NSQIP.

Profilaxia antibiótica adequada:

A definição para profilaxia antibiótica apropriada será usada de acordo com as diretrizes da Sociedade de Doenças Infecciosas da América (IDSA), da Sociedade de Infecção Cirúrgica (SIS) e da Sociedade Americana de Farmacêuticos do Sistema de Saúde (ASHP)(13). Dados sobre tempo, dose, redosagem e escolha de antibióticos serão obtidos do MPOG.

Escolha dos antibióticos:

As diretrizes da IDSA serão utilizadas para avaliar a escolha de antibióticos (Suplemento 3). Os antibióticos apropriados serão decididos a priori para todos os códigos CPT com base nessas diretrizes. Os pacientes serão então classificados em 2 grupos com base na "escolha dos antibióticos". Sob certos cenários baseados em pacientes/hospitais, as diretrizes recomendam antibióticos adicionais ou uma preferência por uma determinada classe entre os antibióticos listados na categoria. O plano é considerar a escolha do antibiótico como apropriada se qualquer antibiótico da categoria de procedimento listada for utilizado para a cirurgia. Caso mais de um antibiótico seja administrado, pelo menos um antibiótico ou uma combinação de antibióticos deve corresponder às recomendações.

O tempo dos antibióticos em relação à incisão cirúrgica será codificado de duas maneiras, primeiro como uma variável contínua para avaliar a associação não linear entre o tempo do antibiótico e a ISC(14). Em segundo lugar, o tempo de antibióticos será dicotomizado se ele se encaixa no período de tempo das diretrizes existentes e avaliado como uma variável categórica para sua associação com ISC. Para infusões de antibióticos, será considerado como horário de administração o início do antibiótico.

A dosagem com relação ao ajuste de peso será considerada em referência às mesmas diretrizes e considerada aderente se a dose dos antibióticos apropriados atender ao requisito mínimo para ajuste com base no peso. Para antibióticos com diretrizes baseadas no peso em mg/kg (exemplo vancomicina), a dosagem até 10% abaixo da dose calculada será considerada como aderente à diretriz.

A redosagem será considerada de forma dicotômica e será codificada como aderente se a duração da cirurgia exigir um intervalo de redosagem indicado pela diretriz e tal dose tiver sido administrada antes desse intervalo. Nos casos em que deveria ter ocorrido mais de um episódio de redosagem, a adesão à redosagem será considerada de uma forma de tudo ou nada, em que a falta de qualquer redosagem aderente à diretriz oportuna será codificada como não-aderente.

Tendências no uso de antibióticos aderentes às diretrizes:

Os investigadores também investigarão as tendências nas práticas antibióticas aderentes à diretriz dentro do banco de dados MPOG, incluindo as instituições que não contribuem com dados do NSQIP conforme exclusões no suplemento 2. Essa análise considerará as tendências temporais dentro da instituição e examinará a possível associação de pacientes candidatos- fatores de nível e nível de instituição. Mais especificamente, as taxas de práticas antibióticas aderentes às diretrizes serão modeladas usando o método de regressão logística múltipla de efeitos mistos que inclui efeitos fixos como tempo (e termos polinomiais se a não linearidade for confirmada), fatores de nível institucional (por exemplo, , tipo de instituição, tamanho, etc.) e variáveis ​​em nível de paciente e efeito aleatório da instituição. A significância (ou seja, p < 0,05) do coeficiente para a variável de tempo será indicativa de um efeito de tendência geral significativo. Serão calculadas as estimativas da taxa de adesão e seus respectivos intervalos de confiança (IC) de 95%.

Análise estatística:

A análise estatística será realizada usando SAS versão 9.4 (Cary, NC). Um valor-p bilateral

Para o objetivo descritivo em paralelo com a análise acima, serão examinados os padrões de prática nas instituições do MPOG em relação à seleção, dosagem, redosagem e tempo de antibióticos. A distribuição da adesão a essas práticas será examinada, e os preditores de adesão a essas práticas em nível de paciente, provedor e instituição, individualmente e como um pacote, serão examinados. Box-plots, caterpillar plots e funnel plots serão gerados para visualizar os padrões/variabilidade das taxas de SSI e potencialmente apontar desempenhos incomuns tanto no local (ou seja, instituição) e nacional. Em um gráfico de funil típico, as taxas específicas da instituição podem ser plotadas contra o volume de casos da instituição com limites de confiança de 95% e 99% (correspondentes a 2 e 3 desvios padrão) sobrepostos em torno das taxas. Instituições e provedores com taxas fora desses limites serão marcados como "outliers" e sujeitos a uma análise mais aprofundada sobre o motivo da variabilidade anormal.

Para o objetivo inferencial primário, análises univariadas serão realizadas primeiro usando Pearson Qui-quadrado, Teste Exato de Fisher, Teste t de Student e Teste U de Mann Whitney conforme apropriado para investigar a associação de todas as variáveis ​​pré-operatórias e intraoperatórias com o resultado do NSQIP- SSI julgado. Geralmente, apenas os fatores com p 0,1 da análise univariada serão incluídos no modelo de regressão multivariada. No entanto, variáveis ​​clínicas com evidências comprovadas que afetem o risco de ISC também serão incluídas no modelo. A colinearidade, a suposição linear e a suposição de aditividade dos preditores serão verificadas e a modelagem não linear de preditores contínuos (por exemplo, tempo de infusão) será investigada. Se necessário, grupos de preditores altamente correlacionados serão examinados e a dimensionalidade será reduzida pelo conhecimento do assunto (ou seja, componentes principais) ou por pontuações simples.

Depois de examinar a prevalência ou os padrões de SSI por diferentes centros ou tipos de cirurgia, quatro modelos distintos de regressão logística múltipla de efeitos mistos ou agrupados serão desenvolvidos usando o procedimento SAS GLIMMIX para associar o resultado da SSI a cada componente dos domínios de administração intraoperatória de antibióticos: escolha, intervalo de redosagem, ajuste com base no peso e critérios de tempo de administração. Especificamente, os investigadores propõem testar a hipótese de que a escolha correta do antibiótico, a dosagem oportuna do antibiótico, a redosagem, os ajustes de dose com base no peso de acordo com as diretrizes, o momento apropriado das infusões para garantir a conclusão da administração antes da incisão na pele estarão independentemente associados a um menor incidência de SSIs enquanto controlava fatores de confusão significativos. Efeitos aleatórios para hospitais e provedores de anestesia serão incluídos para abordar o agrupamento de diferentes casos cirúrgicos. Os investigadores examinarão os efeitos de modificação de outros fatores específicos, adicionando-os ao modelo como fatores fixos, que incluem dados demográficos do paciente, como idade, saúde do paciente (classe ASA), IMC, sexo, raça/etnia e ACS-NSQIP pré-operatório e outras variáveis ​​operatórias. Além dos valores-p, como as medidas dos tamanhos de efeito, os investigadores também relatarão odds ratios ajustados e intervalos de confiança de 95% para cada variável independente no modelo final, comparando a probabilidade de ISC entre pacientes com e sem o fator de risco.

Será criada uma variável fictícia codificada como 'Sim' se a adesão às orientações para todos os quatro domínios de administração de antibióticos intraoperatórios for atendida ou 'Não' caso contrário, então a associação dessa variável fictícia com a probabilidade de ISC será testada. Isso ajudaria a quantificar um efeito composto para adesão à orientação sobre o SSI. Por fim, um modelo geral incorporando todos os domínios, variáveis ​​pré-operatórias e operatórias do ACS-NSQIP e o escore de complexidade cirúrgica será desenvolvido usando a mesma metodologia descrita acima.

Para fins de diagnóstico de desempenho do modelo, a quantidade de variabilidade no resultado SSI que é explicada por cada modelo de regressão será quantificada pela estatística R2 ajustada e o desempenho de discriminação do modelo será avaliado pela estatística C (ou seja, AUC). O teste Hosmer-Lemeshow goodness of fit (GOF) será usado para verificar se o modelo final se ajusta bem aos dados. Um valor GOF P > 0,05 geralmente indica se um modelo é um bom ajuste ou bem calibrado. O modelo será validado internamente usando uma técnica de reamostragem bootstrap para avaliar a possibilidade de overfitting.

Vale ressaltar que havia aproximadamente 9,3 milhões de casos únicos no MPOG em junho de 2018 (e crescendo mensalmente), com número adequado de pacientes para desenvolver um modelo de regressão descritivo com várias variáveis. Dada a regra prática de manter 10 eventos por variável (EPV) no modelo de regressão logística multivariável, os investigadores terão números mais do que suficientes para estimar com precisão até centenas de preditores (quando aplicável, diferentes categorias para uma variável discreta são contadas como um preditor) no modelo final. Ou seja, o overfitting provavelmente não será uma preocupação no estudo atual. No entanto, os investigadores avaliarão de perto o problema ao desenvolver nossos modelos. Se EPV >= 10 não puder ser garantido, os investigadores escolherão usar o método penalizado - o menor encolhimento absoluto e operador de seleção (LASSO) para seleção de variável (recurso) para primeiro criar um subconjunto de possíveis preditores importantes, que então estará sujeito ao nosso procedimento de seleção de variável padrão descrito acima para selecionar a especificação final da lista.

Análise de energia:

Embora esta seja uma análise observacional que não envolve recrutamento de pacientes, é importante uma análise de poder para estabelecer que o banco de dados pode detectar uma diferença clinicamente significativa e estatisticamente significativa. Intervenções anteriores de prevenção de ISC, como normotermia, profilaxia antibiótica e preparação cirúrgica com clorexidina, demonstraram taxas de redução de risco relativo variando de 40% a 70%. Para fins desta análise de poder, será assumido um benefício conservador de apenas 20% para cada uma das intervenções intraoperatórias, ou o grupo como um "pacote". A revisão da literatura demonstra uma incidência composta de ISC de cerca de 4%. Uma redução relativa de 20% resultaria em uma taxa de SSI observada de 3,2%. Supondo que a taxa de "uso apropriado de antibióticos" seja de 92%, um teste qui-quadrado com nível de significância bilateral de 0,05 terá poder de 80% para detectar a diferença entre essas duas taxas quando o tamanho total da amostra for de 55.637. No total, as instituições apresentadas nesta proposta já oferecem casos suficientes de ACS-NSQIP com dados EHR de anestesia integrados.

Análises de sensibilidade pré-especificadas:

1. Uma análise de sensibilidade será realizada na tentativa de criar uma coorte pareada de escore de propensão de pacientes recebendo vs. não recebendo profilaxia antibiótica aderente à diretriz para medir a possível associação de tal adesão ao mesmo resultado de ISC acima.

   Nesta análise de sensibilidade, em vez de ajuste de covariável de regressão em nossa análise primária, os investigadores usarão o método de escore de propensão para ajuste de covariável de confusão potencial. Os escores de propensão serão desenvolvidos para prever aqueles que recebem ou não recebem profilaxia antibiótica aderente à diretriz para abordar possíveis problemas de viés de seleção. Os escores de propensão serão desenvolvidos usando modelos de regressão logística para prever o grupo de exposição usando uma variável indicadora de resultado dicotômica para exposição (1 = recebendo antibióticos baseados em diretrizes, 0 = não recebendo antibióticos baseados em diretrizes). Os investigadores selecionarão um conjunto não parcimonioso de covariáveis ​​conforme listado na descrição do modelo analítico primário. Em seguida, os pacientes em dois grupos de exposição serão pareados, primeiro por correspondência exata por instituição, idade do paciente em anos e código CPT de anestesia, seguido por correspondência de pontuação de propensão usando o método guloso implementado na macro %GMATCH SAS (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota), ou um algoritmo semelhante baseado na proximidade de pontuações de propensão individuais. Para avaliar se o equilíbrio apropriado nas covariáveis ​​foi alcançado entre cada agrupamento, a diferença padronizada (d) para cada covariável será calculada. Se isso atender a um valor limite < 10%(15), as covariáveis ​​serão consideradas geralmente bem equilibradas. Se houver desequilíbrio residual e for considerado significativo, será considerado o recálculo iterativo dos escores de propensão com covariáveis ​​candidatas adicionais. Por último, serão ajustados modelos de regressão logística múltipla de efeitos mistos mais simples do desfecho SSI com o efeito fixo da variável de exposição. Se a correspondência exata dentro da instituição causar diminuição de amostras combinadas com sucesso, os investigadores considerarão removê-la da correspondência exata e incluir um efeito aleatório da instituição na análise final de correspondência de escore de propensão.

2. Considerando a questão da diminuição do tamanho da amostra durante o pareamento, outra análise de sensibilidade será realizada na qual o método da probabilidade inversa de ponderação de tratamento (exposição) usando escores de propensão derivados será usado para comparar o resultado de SSI entre dois grupos (1 = recebendo profilaxia antibiótica aderente à diretriz, 0 = não recebendo), pois o método de ponderação nos permitirá incluir todos os pacientes na análise final.
3. No caso de uma associação significativa entre a administração de antibióticos aderentes à diretriz e ISC, exploraremos o quão prevalente e poderoso um fator de confusão não medido seria necessário para ser capaz de apagar a diferença observada. Ou seja, modelar a robustez de uma associação observada em face de um fator de confusão hipotético não medido conforme descrito por Lin, et al(16). Para esta análise, um modelo das características de um fator de confusão binário não medido hipotético que poderia ter sido responsável pelas diferenças observadas nas chances de ISC entre pacientes com dosagem de antibiótico aderente versus não aderente, usando uma ampla gama de valores plausíveis para o tamanho do efeito e prevalência de um confundidor tão desmedido.
4. Conforme mencionado acima, para antibióticos com diretrizes baseadas no peso em mg/kg (exemplo vancomicina), a dosagem dentro de 10% da dose calculada será considerada como aderente à diretriz. Para avaliar a correlação da dosagem desses antibióticos na ISC, também será realizada uma análise de sensibilidade categorizando os pacientes dentro de 25% da dose calculada no grupo aderente à diretriz.