Il ruolo della somministrazione di antibiotici perioperatori aderenti alle linee guida e il rischio di infezioni del sito chirurgico dopo chirurgia non cardiaca.

Introduzione:

La prevenzione dell'infezione del sito chirurgico (SSI) continua ad essere una sfida importante per il sistema sanitario poiché comporta un costo sostanziale per la salute pubblica e gonfia in modo significativo i costi dell'assistenza sanitaria. Le SSI sono ora la principale causa di infezioni correlate all'assistenza sanitaria, complicando circa il 2-5% di tutti gli interventi chirurgici (1-3). Le SSI colpiscono circa 125.000 casi all'anno, che rappresentano quasi un milione di giorni di degenza in eccesso e poco meno di 1,6 miliardi di dollari in costi sanitari aggiuntivi(4). Si stima che la metà delle SSI sia prevenibile(5) e, non a caso, la prevenzione delle infezioni associate all'assistenza sanitaria è stata un obiettivo prioritario del Dipartimento della salute e dei servizi umani (HHS)(6) degli Stati Uniti negli ultimi anni . La segnalazione pubblica degli esiti delle SSI è ora obbligatoria e il rimborso per la gestione delle SSI viene ridotto o negato(7,8) nel tentativo di frenarne l'incidenza.

Nonostante l'istituzione di misure rigorose e programmi di sorveglianza, i registri chirurgici continuano a mostrare tassi di SSI di circa il 2-5% (9,10) e le SSI rimangono una causa chiave di ospedalizzazione prolungata, morbilità e morte. Il continuo onere sanitario causato dalle SSI richiede un esame più attento delle attuali pratiche cliniche, in particolare relative alla copertura antibiotica perioperatoria. Sebbene l'istituzione di una tempestiva profilassi antibiotica perioperatoria sia ora una misura nazionale di qualità per la cura dell'anestesia(11), resta ancora molto da sapere sul dosaggio degli antibiotici, sugli aggiustamenti in base al peso e sul completamento dell'infusione di antibiotici prima dell'incisione cutanea(7).

Questo studio cercherà di descrivere la pratica corrente della profilassi antibiotica perioperatoria tra le istituzioni MPOG e nel sottoinsieme dei centri MPOG che contribuiscono ai dati NSQIP, per identificare l'effetto di un'appropriata copertura antimicrobica perioperatoria basata su linee guida, in particolare per quanto riguarda la selezione, i tempi, la dose basata sul peso aggiustamenti e ridosaggio - su SSI. Le linee guida applicabili rispetto alle quali verrà valutata l'aderenza sono quelle dell'Infectious Disease Society of American (IDSA). Per comprendere gli effetti dell'adesione alle linee guida IDSA, i ricercatori propongono di utilizzare la metodologia di raccolta dei dati dell'American College of Surgeons - National Surgical Quality Improvement Program (ACS-NSQIP) e di integrare questi dati sugli esiti raccolti in modo prospettico da 6 centri all'interno di MPOG con anestesia intraoperatoria dati delle cartelle cliniche elettroniche (EHR) disponibili all'interno di MPOG. Al di là dell'obiettivo descrittivo di descrivere la pratica corrente, la nostra ipotesi inferenziale primaria è che l'adesione alle linee guida IDSA relative alla selezione appropriata degli antibiotici, al tempestivo ridosaggio degli antibiotici, agli aggiustamenti della dose in base al peso e alla tempistica appropriata delle infusioni per garantire il completamento della somministrazione prima dell'incisione cutanea sarà associata con una minore incidenza di SSI se considerate sia individualmente che come paniere di pratiche, controllando i fattori confondenti comuni disponibili all'interno dei set di dati MPOG e NSQIP.

Metodi È stata ottenuta l'approvazione dall'IRB di Yale per questo studio retrospettivo osservazionale multicentrico. I dati sono stati precedentemente raccolti nell'ambito di un protocollo IRB ombrello all'interno dell'Università del Michigan. La metodologia ACS-NSQIP è stata descritta in dettaglio altrove(12). Per la porzione NSQIP/MPOG dello studio, verranno estratti i dati raccolti dal 01/01/2011 al 07/04/2018. Poiché le linee guida IDSA sono state proposte nel 02/2013, per la parte descrittiva dello studio che esamina i predittori dell'aderenza alle linee guida, i dati dal 01/01/2014 al 07/04/2018 saranno estratti dal database MPOG.

Popolazione di pazienti Tutti i pazienti di età pari o superiore a 18 anni sottoposti a procedure chirurgiche non cardiache non urgenti che comportano un'incisione cutanea saranno potenzialmente inclusi nello studio. Per la parte NSQIP/MPOG dello studio, i pazienti con condizioni che potrebbero confondere l'analisi dei fattori di rischio di SSI tra cui chirurgia d'urgenza, ferita aperta con o senza infezione, infezione attiva in corso, terapia antibiotica preoperatoria in corso, documentazione antibiotica/farmaco perioperatoria mancante, ventilatore dipendenza entro 48 ore dall'intervento chirurgico, interventi chirurgici oftalmici, trapianti di organi, intervento precedente entro 30 giorni, interventi chirurgici di prelievo di organi e ASA 5 o 6; sarà escluso. Un elenco completo dei criteri di esclusione dalle variabili ACS-NSQIP è documentato nel Supplemento 1. Per lo studio descrittivo delle pratiche antibiotiche MPOG, le esclusioni sono elencate nel Supplemento 2.

Fattori esplorativi:

Le seguenti variabili cliniche preoperatorie MPOG e ACS-NSQIP saranno valutate per la loro relazione con l'insorgenza di SSI nelle analisi inferenziali primarie (le parentesi indicano il database di origine): età (MPOG), sesso maschile (MPOG), indice di massa corporea (MPOG ), diabete mellito (NSQIP, fumatore attuale entro 1 anno (NSQIP), BPCO grave (NSQIP), insufficienza cardiaca congestizia entro 30 giorni (NSQIP), storia di infarto del miocardio (NSQIP), ipertensione (NSQIP), storia di malattia vascolare periferica (MPOG), necessità di dialisi in corso (NSQIP), attacchi ischemici transitori o ictus (NSQIP), cancro disseminato (NSQIP), perdita del 10% del peso corporeo in 6 mesi (NSQIP), uso di steroidi per una condizione cronica (NSQIP), chemioterapia entro 30 giorni (NSQIP) e stato fisico ASA (MPOG).

L'indice di massa corporea sarà trasformato in variabili categoriche basate sullo schema di classificazione clinicamente rilevante dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (< 20, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-50 e > 50 kg/m2) . Lo stato fisico ASA sarà trasformato in tre variabili fittizie categoriche: ASA 1, 2, 3 o 4. Il diabete mellito sarà trasformato in due variabili fittizie: diabete mellito che richiede un trattamento ipoglicemizzante orale senza insulina (NSQIP) e diabete mellito che richiede un trattamento insulinico con o senza ipoglicemizzanti orali (NSQIP).

Verranno incluse variabili intraoperatorie tra cui ipotensione, ipotermia, volume di trasfusione, necessità di infusione di vasopressori/inotropi, fiO2 mediana e durata dell'intervento chirurgico.

Per le variabili intraoperatorie, l'ipotensione sarà calcolata come il tempo in minuti al di sotto di MAP 55mmHg. Il volume di trasfusione sarà calcolato come il numero di unità di globuli rossi trasfuse tra l'inizio e la fine dell'intervento chirurgico. La necessità di infusioni di vasopressori e/o inotropi sarà codificata come sì/no in base alla registrazione dell'anestesia intraoperatoria e includendo solo la necessità di infusioni indipendentemente dal dosaggio in bolo isolato. La durata dell'intervento sarà calcolata come il periodo di tempo dall'incisione alla fine dell'intervento. Verrà calcolata la FiO2 mediana utilizzata durante gli interventi chirurgici.

Sebbene esistano numerosi studi che riportano l'effetto dell'ipotermia sulle SSI dopo determinati interventi chirurgici, manca un consenso su una metrica per misurare l'entità dell'ipotermia associata alle SSI. Inoltre, la misurazione della temperatura intraoperatoria è soggetta a numerosi artefatti come lo spostamento del dispositivo di misurazione della temperatura dal paziente. Per minimizzare questo, gli investigatori utilizzeranno l'algoritmo di riduzione degli artefatti. Dopo la rimozione dell'artefatto, verrà calcolata la temperatura media per l'uso nei relativi modelli.

Endpoint:

L'endpoint primario a cui gli investigatori tenteranno di associare la profilassi antibiotica aderente alle linee guida sarà il verificarsi di una SSI giudicata NSQIP durante il periodo dal 01/01/2011 al 07/04/2018. Le SSI saranno un composto di superficie (solo pelle o tessuto sottocutaneo dell'incisione), profonda (tessuti molli profondi) e spazio dell'organo (qualsiasi parte dell'anatomia diversa dall'incisione, che è stata aperta e manipolata durante l'operazione), come previsto da NSQIP.

Profilassi antibiotica appropriata:

La definizione per un'appropriata profilassi antibiotica sarà utilizzata secondo le linee guida della Infectious Diseases Society of America (IDSA), della Surgical Infection Society (SIS) e dell'American Society of Health-System Pharmacists (ASHP)(13). I dati su tempo, dose, ridosaggio e scelta degli antibiotici saranno ottenuti da MPOG.

Scelta degli antibiotici:

Le linee guida IDSA saranno utilizzate per valutare la scelta degli antibiotici (Supplemento 3). Gli antibiotici appropriati saranno decisi a priori per tutti i codici CPT sulla base di queste linee guida. I pazienti verranno quindi classificati in 2 gruppi in base alla "scelta degli antibiotici". In determinati scenari basati su paziente/ospedale, le linee guida raccomandano antibiotici aggiuntivi o una preferenza verso una determinata classe tra gli antibiotici elencati nella categoria. Il piano è considerare la scelta dell'antibiotico come appropriata se per l'intervento chirurgico viene utilizzato un qualsiasi antibiotico della categoria procedurale elencata. Nel caso in cui venga somministrato più di un antibiotico, almeno un antibiotico o una combinazione di antibiotici deve corrispondere alle raccomandazioni.

La tempistica degli antibiotici rispetto all'incisione chirurgica sarà codificata in due modi, prima come variabile continua per valutare l'associazione non lineare tra la tempistica dell'antibiotico e le SSI(14). In secondo luogo, la tempistica degli antibiotici sarà dicotomizzata se si adatta al periodo di tempo delle linee guida esistenti e valutata come variabile categoriale per la sua associazione con SSI. Per le infusioni di antibiotici, l'inizio dell'antibiotico sarà considerato come momento della somministrazione.

Il dosaggio rispetto all'aggiustamento del peso sarà considerato in riferimento alle stesse linee guida e considerato aderente se la dose degli antibiotici appropriati soddisfa il requisito minimo per l'aggiustamento basato sul peso. Per gli antibiotici con linee guida basate sul peso in mg/kg (ad esempio vancomicina), il dosaggio fino al 10% inferiore alla dose calcolata sarà considerato aderente alle linee guida.

Il ridosaggio sarà considerato in modo dicotomico e sarà codificato come aderente se la durata chirurgica ha richiesto un intervallo di ridosaggio indicato dalle linee guida e tale dose è stata somministrata prima di tale intervallo. Nei casi in cui si sarebbe dovuto verificare più di un episodio di ridosaggio, l'aderenza al ridosaggio sarà considerata in modo tutto o niente per cui la mancanza di un ridosaggio tempestivo aderente alle linee guida sarà codificato come non aderente.

Tendenze nell'uso di antibiotici aderenti alle linee guida:

I ricercatori indagheranno anche sulle tendenze nelle pratiche antibiotiche aderenti alle linee guida all'interno del database MPOG, comprese quelle istituzioni che non contribuiscono ai dati NSQIP come da esclusioni nel supplemento 2. Questa analisi prenderà in considerazione le tendenze temporali all'interno dell'istituto ed esaminerà la possibile associazione del paziente candidato- fattori di livello e di istituzione. Più specificamente, i tassi di pratiche antibiotiche aderenti alle linee guida saranno modellati utilizzando il metodo di regressione logistica multipla a effetti misti che include effetti fissi come il tempo (e i suoi termini polinomiali se la non linearità è confermata), fattori a livello di istituzione (ad es. , tipo di istituto, dimensione, ecc.) e variabili a livello di paziente ed effetto casuale dell'istituto. La significatività (cioè, p <0,05) del coefficiente per la variabile tempo sarà indicativa di un effetto di tendenza complessivo significativo. Verranno calcolate le stime del tasso di aderenza e i relativi intervalli di confidenza al 95% (IC).

Analisi statistica:

L'analisi statistica verrà eseguita utilizzando SAS versione 9.4 (Cary, NC). Un valore p a due code

Per lo scopo descrittivo in parallelo con l'analisi di cui sopra, verranno esaminati i modelli pratici tra le istituzioni MPOG in relazione alla selezione, al dosaggio, al ridosaggio e ai tempi degli antibiotici. Verrà esaminata la distribuzione dell'adesione a queste pratiche e verranno esaminati i predittori a livello di paziente, fornitore e istituto di adesione a queste pratiche, individualmente e come gruppo. Verranno generati box-plot, caterpillar plot e funnel plot per visualizzare i modelli/variabilità dei tassi di SSI e potenzialmente evidenziare artisti insoliti sia a livello locale (ad es. istituzione) e a livello nazionale. In un tipico grafico a imbuto, i tassi specifici dell'istituto possono essere tracciati rispetto al volume del caso dell'istituto con limiti di confidenza del 95% e 99% (corrispondenti a 2 e 3 deviazioni standard) sovrapposti attorno ai tassi. Istituzioni e fornitori con tassi al di fuori di questi limiti saranno contrassegnati come "valori anomali" e soggetti a ulteriore controllo per comprendere il motivo della variabilità anomala.

Per l'obiettivo inferenziale primario, le analisi univariate saranno prima eseguite utilizzando Pearson Chi-Square, Fisher's Exact Test, Student's t-test e Mann Whitney U Test a seconda dei casi per indagare l'associazione di tutte le variabili preoperatorie e intraoperatorie con l'esito di NSQIP- SSI giudicato. Generalmente, solo i fattori con p 0.1 dall'analisi univariata saranno inclusi nel modello di regressione multivariata. Tuttavia, nel modello saranno incluse anche variabili cliniche con evidenze dimostrate che influenzano il rischio di SSI. Verranno verificate la collinearità, l'assunzione lineare e l'assunzione di additività dei predittori e verrà studiata la modellazione non lineare di predittori continui (ad esempio, tempo di infusione). Se necessario, verranno esaminati gruppi di predittori altamente correlati e la dimensionalità sarà ridotta o dalla conoscenza della materia (cioè, componenti principali), o da semplici punteggi.

Dopo aver esaminato la prevalenza o i modelli di SSI da parte di diversi centri o tipi di intervento chirurgico, saranno sviluppati quattro distinti modelli di regressione logistica multipla a effetti misti o raggruppati utilizzando la procedura SAS GLIMMIX per associare l'esito dell'SSI a ciascun componente dei domini di gestione degli antibiotici intraoperatori: scelta, intervallo di ridosaggio, aggiustamento basato sul peso e tempo di criteri di somministrazione. In particolare, i ricercatori propongono di testare l'ipotesi che la scelta corretta degli antibiotici, il dosaggio tempestivo dell'antibiotico, il ridosaggio, gli aggiustamenti della dose in base al peso in conformità con le linee guida, la tempistica appropriata delle infusioni per garantire il completamento della somministrazione prima dell'incisione cutanea saranno indipendentemente associati a un minore incidenza di SSI tenendo sotto controllo i fattori confondenti significativi. Saranno inclusi effetti casuali per ospedali e fornitori di anestesia per affrontare il raggruppamento di diversi casi chirurgici. Gli investigatori esamineranno gli effetti di modifica di altri fattori specifici, aggiungendoli al modello come fattori fissi, che includono dati demografici a livello di paziente come età, salute del paziente (classe ASA), indice di massa corporea, sesso, razza/etnia e ACS-NSQIP preoperatoria e altre variabili operatorie. Oltre ai valori p, come misure delle dimensioni dell'effetto, i ricercatori riporteranno anche odds ratio aggiustati e intervalli di confidenza al 95% per ciascuna variabile indipendente nel modello finale, confrontando la probabilità di SSI tra i pazienti con e senza il fattore di rischio.

Verrà creata una variabile fittizia codificata come "Sì" se l'aderenza alla guida per tutti e quattro i domini di gestione degli antibiotici intraoperatori è soddisfatta o "No" in caso contrario, quindi verrà testata l'associazione di questa variabile fittizia con la probabilità di SSI. Ciò aiuterebbe a quantificare un effetto composito per l'aderenza alle linee guida sull'SSI. Infine, utilizzando la stessa metodologia sopra descritta, verrà sviluppato un modello complessivo che incorpori tutti i domini, le variabili ACS-NSQIP preoperatorie e operative e il punteggio di complessità chirurgica.

Ai fini della diagnosi delle prestazioni del modello, la quantità di variabilità nell'esito SSI spiegata da ciascun modello di regressione sarà quantificata dalla statistica R2 aggiustata e la prestazione di discriminazione del modello sarà valutata dalla statistica C (ad es. AUC). Il test della bontà di adattamento (GOF) di Hosmer-Lemeshow verrà utilizzato per verificare se il modello finale si adatta bene ai dati. Un valore P GOF > 0,05 indica generalmente se un modello è adatto o ben calibrato. Il modello sarà validato internamente utilizzando una tecnica di bootstrap di ricampionamento per valutare la possibilità di overfitting.

Vale la pena notare che c'erano circa 9,3 milioni di casi unici in MPOG a giugno 2018 (e in crescita mensile), con un numero adeguato di pazienti per sviluppare un modello di regressione descrittivo con un numero di variabili. Data la regola empirica di mantenere 10 eventi per variabile (EPV) nel modello di regressione logistica multivariata, i ricercatori avranno numeri più che sufficienti per stimare con precisione fino a centinaia di predittori (quando applicabile, vengono conteggiate diverse categorie per una variabile discreta come predittore) nel modello finale. Cioè, l'overfitting probabilmente non sarà un problema nello studio attuale. Tuttavia, gli investigatori valuteranno attentamente il problema durante lo sviluppo dei nostri modelli. Se l'EPV >= 10 non sembra essere garantito, gli investigatori sceglieranno di utilizzare il metodo penalizzato, l'operatore di restringimento e selezione minimo assoluto (LASSO) per la selezione delle variabili (caratteristiche) per creare prima un sottoinsieme di potenziali predittori importanti, che poi saranno soggetti alla nostra procedura di selezione delle variabili standard descritta sopra per selezionare la specifica finale dell'elenco.

Analisi di potenza:

Sebbene si tratti di un'analisi osservazionale che non comporta il reclutamento di pazienti, è importante un'analisi di potenza per stabilire che il database sia in grado di rilevare una differenza clinicamente significativa e statisticamente significativa. Precedenti interventi di prevenzione delle SSI come la normotermia, la profilassi antibiotica e la preparazione chirurgica con clorexidina hanno dimostrato tassi di riduzione del rischio relativo compresi tra il 40% e il 70%. Ai fini di questa analisi del potere, si assumerà un vantaggio conservativo di solo il 20% per ciascuno degli interventi intraoperatori, o il gruppo come "pacchetto". La revisione della letteratura dimostra un'incidenza composita di SSI di circa il 4%. Una riduzione relativa del 20% comporterebbe un tasso di SSI osservato del 3,2%. Supponendo che il tasso di "uso appropriato di antibiotici" sia del 92%, un test del chi quadrato con un livello di significatività a due code di 0,05 avrà l'80% di potenza per rilevare la differenza tra questi due tassi quando la dimensione totale del campione è 55.637. Complessivamente, le istituzioni presentate in questa proposta offrono già un numero sufficiente di casi ACS-NSQIP con dati EHR di anestesia integrati.

Analisi di sensibilità prespecificate:

1. Verrà condotta un'analisi di sensibilità in cui si tenterà di creare una coorte abbinata al punteggio di propensione di pazienti che ricevono e non ricevono profilassi antibiotica aderente alle linee guida per misurare la possibile associazione di tale aderenza allo stesso esito SSI di cui sopra.

   In questa analisi di sensibilità, invece dell'aggiustamento della covariata di regressione nella nostra analisi primaria, i ricercatori utilizzeranno il metodo del punteggio di propensione per l'aggiustamento della covariata del potenziale confondente. I punteggi di propensione saranno sviluppati per prevedere coloro che ricevono rispetto a quelli che non ricevono la profilassi antibiotica aderente alle linee guida per affrontare potenziali problemi di bias di selezione. I punteggi di propensione saranno sviluppati utilizzando modelli di regressione logistica per prevedere il gruppo di esposizione utilizzando una variabile indicatore di risultato dicotomico per l'esposizione (1 = ricevere antibiotici basati sulle linee guida, 0 = non ricevere antibiotici basati sulle linee guida). Gli investigatori selezioneranno un insieme non parsimonioso di covariate come elencato nella descrizione del modello analitico primario. Quindi, i pazienti in due gruppi di esposizione saranno abbinati, prima tramite corrispondenza esatta per istituto, età del paziente in anni e codice CPT dell'anestesia, seguito dalla corrispondenza del punteggio di propensione utilizzando il metodo greedy implementato nella macro %GMATCH SAS (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota), o un algoritmo simile basato sulla prossimità dei punteggi di propensione individuale. Per valutare se è stato raggiunto un equilibrio appropriato sulle covariate tra ciascun gruppo, verrà calcolata la differenza standardizzata (d) per ciascuna covariata. Se questo soddisfa un valore soglia < 10%(15) le covariate saranno considerate generalmente ben bilanciate. Se lo squilibrio residuo esiste ed è ritenuto significativo, verrà preso in considerazione il ricalcolo iterativo dei punteggi di propensione con covariate candidate aggiuntive. Infine, verranno adattati modelli di regressione logistica multipla a effetti misti più semplici dell'esito di SSI con l'effetto fisso della variabile di esposizione. Se la corrispondenza esatta all'interno dell'istituto provoca una diminuzione dei campioni abbinati con successo, gli investigatori prenderanno in considerazione la rimozione dalla corrispondenza esatta e l'inclusione di un effetto casuale dell'istituto all'interno dell'analisi finale della corrispondenza del punteggio di propensione.

2. Considerando il problema della diminuzione della dimensione del campione durante l'abbinamento, verrà condotta un'altra analisi di sensibilità in cui verrà utilizzato il metodo della ponderazione della probabilità inversa del trattamento (esposizione) utilizzando i punteggi di propensione derivati ​​per confrontare l'esito di SSI tra due gruppi (1 = ricevere profilassi antibiotica aderente alle linee guida, 0 = non ricevente), poiché il metodo di ponderazione ci consentirà di includere tutti i pazienti nell'analisi finale.
3. Nel caso di un'associazione significativa tra somministrazione di antibiotici aderenti alle linee guida e SSI, esploreremo quanto prevalente e potente sarebbe stato necessario un fattore di confusione non misurato per poter cancellare la differenza osservata. Cioè, modellare la robustezza di un'associazione osservata di fronte a un ipotetico confondente non misurato come descritto da Lin, et al (16). Per questa analisi è stato utilizzato un modello delle caratteristiche di un ipotetico fattore di confusione binario non misurato che avrebbe potuto spiegare le differenze osservate nelle probabilità di SSI tra pazienti con dosaggio di antibiotici aderenti rispetto a quelli non aderenti, utilizzando un'ampia gamma di valori plausibili per la dimensione dell'effetto e la prevalenza di un tale confondente smisurato.
4. Come accennato in precedenza, per gli antibiotici con linee guida basate sul peso in mg/kg (esempio vancomicina), il dosaggio entro il 10% della dose calcolata sarà considerato aderente alle linee guida. Per valutare la correlazione del dosaggio di questi antibiotici sulle SSI, verrà eseguita anche un'analisi di sensibilità classificando i pazienti entro il 25% della dose calcolata nel gruppo aderente alle linee guida.