Rollen för perioperativ antibiotikaadministration som följer riktlinjerna och risken för infektioner på operationsstället efter icke-hjärtkirurgi.

Introduktion:

Förebyggande av infektion på operationsställen (SSI) fortsätter att vara en stor utmaning för hälso- och sjukvården eftersom det drar på sig en avsevärd belastning på folkhälsan och avsevärt ökar sjukvårdskostnaderna. SSI är nu den vanligaste orsaken till vårdrelaterade infektioner, vilket komplicerar cirka 2-5 % av alla operationer(1-3). SSI drabbar cirka 125 000 fall årligen, vilket står för nästan en miljon extra sjukhusdagar och knappt 1,6 miljarder dollar i extra sjukvårdskostnader(4). Det uppskattas att hälften av SSI:erna går att förebygga(5) och inte överraskande har förebyggande av hälsovårdsrelaterade infektioner varit ett prioriterat mål för det amerikanska departementet för hälsa och mänskliga tjänster (HHS)(6) under de senaste åren . Offentlig rapportering av SSI-resultat är nu obligatorisk och ersättning för hantering av SSI minskas eller nekas(7,8) i ett försök att stävja dess förekomst.

Trots införandet av stränga åtgärder och övervakningsprogram fortsätter kirurgiska register att visa SSI-frekvenser på cirka 2-5 %(9,10) och SSI är fortfarande en viktig orsak till långvarig sjukhusvistelse, sjuklighet och död. Den fortsatta hälsovårdsbördan som orsakas av SSI kräver en närmare granskning av nuvarande klinisk praxis, särskilt när det gäller perioperativ antibiotikatäckning. Även om inrättandet av snabb perioperativ antibiotikaprofylax nu är en National Quality Anesthesia Care Measure(11), återstår mycket att veta om antibiotikaomdosering, viktbaserade justeringar och slutförande av antibiotikainfusion före hudsnitt(7).

Denna studie kommer att försöka beskriva nuvarande praxis för perioperativ antibiotikaprofylax bland MPOG-institutioner, och i undergruppen av MPOG-centra som bidrar med NSQIP-data, för att identifiera effekten av lämplig riktlinjebaserad perioperativ antimikrobiell täckning - specifikt vad gäller urval, timing, viktbaserad dos justeringar och göra om - på SSI. Tillämpliga riktlinjer mot vilka efterlevnad kommer att bedömas är de från Infectious Disease Society of American (IDSA). För att förstå effekterna av efterlevnad av IDSA-riktlinjer, föreslår utredarna att använda American College of Surgeons - National Surgical Quality Improvement Program (ACS-NSQIP) datainsamlingsmetodik, och att integrera dessa prospektivt insamlade resultatdata från 6 centra inom MPOG med intraoperativ anestesi elektroniska journaldata (EPJ) tillgängliga inom MPOG. Utöver det beskrivande syftet att beskriva nuvarande praxis, är vår primära sluthypotes att efterlevnad av IDSA-riktlinjer för lämpligt val av antibiotika, omdosering av antibiotika i tid, viktbaserade dosjusteringar och lämplig tidpunkt för infusioner för att säkerställa slutförande av administrering före hudsnitt med en lägre förekomst av SSI när de betraktas både individuellt och som en korg av praxis, samtidigt som man kontrollerar för vanliga konfounders tillgängliga inom MPOG- och NSQIP-datauppsättningarna.

Metodgodkännande har erhållits från Yale IRB för denna multicenter, observationella retrospektiva studie. Data har tidigare samlats in under ett paraply IRB-protokoll inom University of Michigan. ACS-NSQIP-metoden har beskrivits i detalj på annat håll(12). För NSQIP/MPOG-delen av studien kommer data som samlats in från 01/01/2011 till 07/04/2018 att extraheras. Eftersom IDSA-riktlinjerna föreslogs 02/2013 kommer data från 01/01/2014 till 07/04/2018 att extraheras från MPOG-databasen för den beskrivande delen av studien som tittar på prediktorer för efterlevnad av riktlinjer.

Patientpopulation Alla patienter som är lika eller äldre än 18 år som genomgår icke-emergenta icke-hjärtkirurgiska ingrepp som involverar ett hudsnitt kommer potentiellt att inkluderas i studien. För NSQIP/MPOG-delen av studien, patienter med tillstånd som kan förvirra analysen av SSI-riskfaktorer inklusive akutkirurgi, öppet sår med eller utan infektion, aktuell aktiv infektion, pågående preoperativ antibiotikabehandling, saknad perioperativ antibiotika-/medicindokumentation, ventilator beroende inom 48 timmar efter operation, oftalmiska operationer, organtransplantationer, tidigare operation inom 30 dagar, organinsamlingsoperationer och ASA 5 eller 6; kommer att uteslutas. En fullständig lista över uteslutningskriterierna från ACS-NSQIP-variabler finns dokumenterad i tillägg 1. För den beskrivande studien av MPOG-antibiotikapraxis finns undantag listade i tillägg 2.

Undersökande faktorer:

Följande MPOG och ACS-NSQIP preoperativa kliniska variabler kommer att utvärderas för dess samband med förekomsten av SSI i de primära inferentiella analyserna (parenteser indikerar källdatabasen): ålder (MPOG), manligt kön (MPOG), kroppsmassaindex (MPOG) ), diabetes mellitus (NSQIP, nuvarande rökare inom 1 år (NSQIP), svår KOL (NSQIP), kronisk hjärtsvikt inom 30 dagar (NSQIP), historia av hjärtinfarkt (NSQIP), hypertoni (NSQIP), historia av perifer kärlsjukdom (MPOG), pågående dialyskrav (NSQIP), övergående ischemiska attacker eller stroke (NSQIP), disseminerad cancer (NSQIP), förlust av 10 % av kroppsvikten på 6 månader (NSQIP), steroidanvändning för ett kroniskt tillstånd (NSQIP), kemoterapi inom 30 dagar (NSQIP) och ASA fysisk status (MPOG).

Kroppsmassaindex kommer att omvandlas till kategoriska variabler baserat på det kliniskt relevanta klassificeringsschemat från Världshälsoorganisationen (< 20, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-50 och > 50 kg/m2) . ASA fysisk status kommer att omvandlas till tre kategoriska dummyvariabler: ASA 1, 2, 3 eller 4. Diabetes mellitus kommer att omvandlas till två dummyvariabler: diabetes mellitus som kräver oral hypoglykemisk behandling utan insulin (NSQIP), och diabetes mellitus som kräver insulinbehandling med eller utan oral hypoglykemisk (NSQIP).

Intraoperativa variabler inklusive hypotoni, hypotermi, transfusionsvolym, behovet av vasopressor/inotrop infusion, median fiO2 och operationslängd kommer att inkluderas.

För intraoperativa variabler kommer hypotoni att beräknas som tiden i minuter under MAP 55 mmHg. Transfusionsvolymen kommer att beräknas som antalet pRBC-enheter som transfunderats mellan operationsstart och operationsslut. Behovet av infusioner av vasopressorer och/eller inotroper kommer att kodas som ja/nej baserat på den intraoperativa anestesijournalen och inkluderar endast behovet av infusioner utan hänsyn till isolerad bolusdosering. Operationens varaktighet kommer att beräknas som tidsperioden från snitt till operationsslut. Median FiO2 som används under operationerna kommer att beräknas.

Även om det finns ett antal studier som rapporterar effekten av hypotermi på SSI efter vissa operationer, saknas en konsensus om ett mått för att mäta omfattningen av hypotermi associerad med SSI. Dessutom är intraoperativ temperaturmätning föremål för ett flertal artefakter, såsom att temperaturmätanordningen förskjuts från patienten. För att minimera detta kommer utredarna att använda den artefaktreducerande algoritmen. Efter borttagning av artefakter kommer mediantemperaturen att beräknas för användning i de relevanta modellerna.

Slutpunkter:

Den primära slutpunkten till vilken utredarna kommer att försöka koppla antibiotikaprofylax som följer riktlinjerna kommer att vara förekomsten av en NSQIP-bedömd SSI under perioden 01/01/2011 till 07/04/2018. SSI kommer att vara en sammansättning av ytlig (endast hud eller subkutan vävnad i snittet), djupt (djupa mjuka vävnader) och organutrymme (någon del av anatomin som helst förutom snittet, som har öppnats och manipulerats under operationen), som tillhandahålls av NSQIP.

Lämplig antibiotikaprofylax:

Definition för lämplig antibiotikaprofylax kommer att användas enligt riktlinjerna från Infectious Diseases Society of America (IDSA), Surgical Infection Society (SIS) och American Society of Health-System Pharmacists (ASHP)(13). Data om tidpunkt, dos, omdosering och val av antibiotika kommer att erhållas från MPOG.

Val av antibiotika:

IDSA-riktlinjerna kommer att användas för att bedöma valet av antibiotika (tillägg 3). Lämpliga antibiotika kommer att beslutas på förhand för alla CPT-koder baserat på dessa riktlinjer. Patienterna kommer sedan att klassificeras i 2 grupper baserat på "valet av antibiotika." Under vissa patient-/sjukhusbaserade scenarier rekommenderar riktlinjerna ytterligare antibiotika eller en preferens mot en viss klass bland de listade antibiotika i kategorin. Planen är att överväga antibiotikavalet som lämpligt om något antibiotikum från den listade procedurkategorin används för operationen. Om mer än ett antibiotikum administreras bör minst ett antibiotikum eller en kombination av antibiotika matcha rekommendationerna.

Tidpunkten för antibiotika med avseende på kirurgiskt snitt kommer att kodas på två sätt, först som en kontinuerlig variabel för att bedöma det olinjära sambandet mellan antibiotikatiming och SSI(14). För det andra kommer tidpunkten för antibiotika att dikotomiseras om den passar in i tidsperioden för befintliga riktlinjer och bedömas som en kategorisk variabel för dess koppling till SSI. För antibiotikainfusioner kommer starten av antibiotika att betraktas som tidpunkt för administrering.

Dosering med avseende på viktjustering kommer att övervägas med hänvisning till samma riktlinjer och anses följa om dosen av lämplig antibiotika uppfyller minimikravet för viktbaserad justering. För antibiotika med viktbaserade riktlinjer i mg/kg (exempelvis vankomycin), kommer dosering upp till 10 % under den beräknade dosen att anses följa riktlinjerna.

Omdosering kommer att övervägas på ett dikotomt sätt och kommer att kodas som adherent om den kirurgiska varaktigheten krävde ett riktlinje-indikerat omdoseringsintervall och en sådan dos administrerades före det intervallet. I de fall där mer än en omdoseringsepisod skulle ha inträffat, kommer efterföljande av omdosering att övervägas på ett allt-eller-inget-sätt, varvid en avsaknad av omdosering som följer riktlinjerna i tid kommer att kodas som icke-adherent.

Trender för antibiotikaanvändning som följer riktlinjerna:

Utredarna kommer också att undersöka trenderna i riktlinjeföljande antibiotikapraxis inom MPOG-databasen, inklusive de institutioner som inte bidrar med NSQIP-data enligt undantagen i tillägg 2. Denna analys kommer att överväga tidsmässiga trender inom institutionen och kommer att undersöka det möjliga sambandet mellan kandidatpatient- nivå och faktorer på institutionsnivå. Närmare bestämt kommer frekvensen av riktlinjeföljande antibiotikapraxis att modelleras med hjälp av multipellogistisk regression med blandade effekter som inkluderar fixeffekter som tid (och polynomtermer för den om icke-linjäritet bekräftas), faktorer på institutionsnivå (t.ex. , institutionstyp, storlek etc.) och variabler på patientnivå och slumpmässig institutionseffekt. Signifikansen (dvs p < 0,05) av koefficienten för tidsvariabeln kommer att indikera en signifikant övergripande trendeffekt. Uppskattningarna av efterlevnadsgraden och deras 95 % konfidensintervall (CI) kommer att beräknas.

Statistisk analys:

Statistisk analys kommer att utföras med SAS version 9.4 (Cary, NC). Ett tvåsidigt p-värde

För det beskrivande syftet parallellt med ovanstående analys kommer praktikmönster över MPOG-institutioner i relation till antibiotikaurval, dosering, omdosering och timing att undersökas. Fördelningen av efterlevnad av dessa metoder kommer att undersökas, och patient-, leverantörs- och institutionsnivå förutsägelser om efterlevnad av dessa metoder, individuellt och som ett paket kommer att undersökas. Box-plots, caterpillar-plots och trattplots kommer att genereras för att visualisera mönstren/variabiliteten av SSI-hastigheter och potentiellt peka ut ovanliga artister på både lokala (dvs. institution) och nationell nivå. I ett typiskt trattdiagram kan de institutionsspecifika frekvenserna plottas mot institutionsfallsvolymen med 95 % och 99 % konfidensgränser (motsvarande 2 och 3 standardavvikelser) överlagrade runt frekvenserna. Institutioner och leverantörer med priser utanför dessa gränser kommer att markeras som "outliers" och föremål för ytterligare granskning under anledningen till den onormala variationen.

För det primära inferentiella syftet kommer univariata analyser först att utföras med Pearson Chi-Square, Fishers Exact Test, Students t-test och Mann Whitney U Test som är lämpligt för att undersöka sambandet mellan alla preoperativa och intraoperativa variabler med resultatet av NSQIP- bedömt SSI. I allmänhet kommer endast faktorerna med p 0,1 från univariat analys att inkluderas i den multivariabla regressionsmodellen. Kliniska variabler med visat bevis som påverkar risken för SSI kommer dock också att inkluderas i modellen. Kollinearitet, det linjära antagandet och additivitetsantagandet för prediktorerna kommer att kontrolleras, och icke-linjär modellering av kontinuerliga prediktorer (t.ex. infusionstid) kommer att undersökas. Vid behov kommer högkorrelerade grupper av prediktorer att undersökas och dimensionaliteten kommer att reduceras antingen genom ämneskunskap (d.v.s. huvudkomponenter) eller genom enkla poäng.

Efter att ha undersökt prevalensen eller mönstren av SSI av olika center eller kirurgityper, kommer fyra distinkta klustrade eller blandade effekter multipla logistiska regressionsmodeller att utvecklas med hjälp av SAS GLIMMIX-proceduren för att associera SSI-resultatet med varje komponent av intraoperativa antibiotikahanteringsdomäner: val, omdoseringsintervall, viktbaserad justering och tidpunkt för administrering. Specifikt föreslår utredarna att testa hypotesen att korrekt val av antibiotika, snabb dosering av antibiotika, omdosering, viktbaserade dosjusteringar i enlighet med riktlinjer, lämplig tidpunkt för infusioner för att säkerställa att administreringen är avslutad före hudsnittet oberoende av varandra kommer att associeras med en lägre förekomsten av SSI samtidigt som man kontrollerar för signifikanta konfounders. Slumpmässiga effekter för sjukhus och anestesileverantörer kommer att inkluderas för att hantera grupperingen av olika kirurgiska fall. Utredarna kommer att undersöka modifieringseffekterna av andra specifika faktorer och lägga till dem i modellen som fasta faktorer, som inkluderar demografi på patientnivå som ålder, patientens hälsa (ASA-klass), BMI, kön, ras/etnicitet och ACS-NSQIP preoperativa och andra operativa variabler. Utöver p-värden, som mått på effektstorlekar, kommer utredarna också att rapportera justerade oddskvoter och 95 % konfidensintervall för varje oberoende variabel i den slutliga modellen, och jämföra sannolikheten för SSI bland patienter med och utan riskfaktorn.

En dummyvariabel kommer att skapas som kodas som 'Ja' om följsamheten till riktlinjerna för alla fyra intraoperativa antibiotikahanteringsdomäner är uppfyllda eller 'Nej' annars, då kommer associeringen av denna dummyvariabel med sannolikheten för SSI att testas. Detta skulle hjälpa till att kvantifiera en sammansatt effekt för att följa riktlinjerna för SSI. Slutligen kommer en övergripande modell som inkluderar alla domäner, preoperativa och operativa ACS-NSQIP-variabler och den kirurgiska komplexitetspoängen att utvecklas med samma metod som beskrivs ovan.

För syftet med modellprestandadiagnos kommer mängden variabilitet i SSI-resultatet som förklaras av varje regressionsmodell att kvantifieras av den justerade-R2-statistik, och modellens diskrimineringsprestanda kommer att bedömas med C-statistik (dvs. AUC). Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit (GOF) test kommer att användas för att kontrollera om den slutliga modellen passar data väl. Ett GOF P-värde > 0,05 kommer i allmänhet att indikera om en modell är en bra passform eller välkalibrerad. Modellen kommer att valideras internt med hjälp av en resampling bootstrap-teknik för att bedöma möjligheten till överanpassning.

Det är värt att notera att det fanns cirka 9,3 miljoner unika fall i MPOG i juni 2018 (och ökade varje månad), med tillräckligt antal patienter för att utveckla en beskrivande regressionsmodell med ett antal variabler. Med tanke på tumregeln att bibehålla 10 händelser per variabel (EPV) i den multivariabla logistiska regressionsmodellen, kommer utredarna att ha mer än tillräckligt med siffror för att exakt uppskatta upp till hundratals prediktorer (i tillämpliga fall räknas olika kategorier för en diskret variabel som en prediktor) i den slutliga modellen. Det vill säga, överanpassning kommer sannolikt inte att vara ett problem i den aktuella studien. Utredarna kommer dock att noga utvärdera frågan när de utvecklar våra modeller. Om EPV >= 10 inte kan garanteras, kommer utredarna att välja att använda den straffade metoden - den minst absoluta krympnings- och urvalsoperatorn (LASSO) för val av variabel (funktion) för att först skapa en delmängd av potentiella viktiga prediktorer, som sedan kommer att bli föremål för vår standardprocedur för variabelval som beskrivs ovan för att välja den slutliga specifikationen av listan.

Effektanalys:

Även om detta är en observationsanalys som inte involverar rekrytering av patienter, är en maktanalys för att fastställa att databasen kan upptäcka en kliniskt meningsfull och statistiskt signifikant skillnad viktig. Tidigare SSI-förebyggande interventioner som normotermi, antibiotikaprofylax och klorhexidinkirurgisk förberedelse har visat relativa riskreduktionsgrader som sträcker sig från 40 % till 70 %. För ändamålen med denna maktanalys kommer det att antas att en konservativ fördel på endast 20% för var och en av de intraoperativa ingreppen, eller gruppen som ett "paket". Genomgång av litteratur visar en sammansatt SSI-incidens på cirka 4 %. En relativ minskning på 20 % skulle resultera i en observerad SSI-frekvens på 3,2 %. Om man antar att graden av "lämplig antibiotikaanvändning" är 92 %, kommer ett chikvadrattest med en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05 att ha 80 % kraft att upptäcka skillnaden mellan dessa två frekvenser när en total provstorlek är 55 637. Sammantaget erbjuder institutionerna som presenteras i detta förslag redan tillräckligt med ACS-NSQIP-fall med integrerad anestesi-EPJ-data.

Fördefinierade känslighetsanalyser:

1. En känslighetsanalys kommer att utföras där ett försök att skapa en kohort som matchar benägenhetspoäng av patienter som får kontra inte får riktlinjeadherent antibiotikaprofylax för att mäta det möjliga sambandet av sådan överensstämmelse med samma SSI-utfall som ovan.

   I denna känslighetsanalys, istället för regressionskovariatjustering i vår primära analys, kommer utredarna att använda benägenhetspoängmetoden för kovariatjustering av potentiell confounding. Benägenhetspoängen kommer att utvecklas för att förutsäga de som får kontra inte får riktlinjeadherent antibiotikaprofylax för att ta itu med potentiella problem med selektionsbias. Benägenhetspoäng kommer att utvecklas med hjälp av logistiska regressionsmodeller för att förutsäga exponeringsgrupp med hjälp av en dikotom utfallsindikatorvariabel för exponering (1= får riktlinjebaserad antibiotika, 0 = får inte riktlinjebaserad antibiotika). Utredarna kommer att välja en icke-sparsimonisk uppsättning kovariater som anges i den primära analytiska modelleringsbeskrivningen. Därefter kommer patienter i två exponeringsgrupper att matchas, först via exakt matchning av institution, patientålder i år och anestesi-CPT-kod, följt av propensity-poängmatchning med den giriga metoden implementerad i %GMATCH SAS-makrot (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota), eller en liknande algoritm baserad på närheten till individuella benägenhetspoäng. För att bedöma om lämplig balans på kovariater har uppnåtts mellan varje gruppering kommer standardiserad skillnad (d) för varje kovariat att beräknas. Om detta når ett tröskelvärde < 10 %(15) kommer kovariaterna att anses vara allmänt välbalanserade. Om kvarvarande obalans finns och bedöms vara signifikant, kommer iterativ omräkning av benägenhetspoäng med ytterligare kandidatkovariater att övervägas. Sist, enklare blandade effekter multipla logistiska regressionsmodeller av SSI-resultatet med den fasta effekten av exponeringsvariabeln kommer att passa. Om exakt matchning inom institutionen orsakar en minskning av framgångsrikt matchade urval, kommer utredarna att överväga att ta bort det från den exakta matchningen och inkludera en slumpmässig institutionseffekt i den slutliga propensity-poäng matchade analysen.

2. Med tanke på frågan om minskning av urvalsstorleken under matchning kommer en annan känslighetsanalys att utföras där metoden för den omvända sannolikheten för behandling (exponering) viktning med hjälp av härledda benägenhetspoäng kommer att användas för att jämföra SSI-utfallet mellan två grupper (1= tar emot riktlinjeadherent antibiotikaprofylax, 0 = får ej), eftersom viktningsmetoden gör det möjligt för oss att inkludera alla patienter i den slutliga analysen.
3. I fallet med ett signifikant samband mellan riktlinjeadherent antibiotikaadministrering och SSI, kommer vi att utforska hur utbredd och kraftfull en omättad confounder skulle ha behövt för att kunna radera den observerade skillnaden. Det vill säga, modellera robustheten hos en observerad association inför en hypotetisk omättad confounder som beskrivs av Lin, et al(16). För denna analys en modell av egenskaperna hos en hypotetisk omätt binär confounder som kunde ha förklarat observerade skillnader i odds för SSI mellan patienter med adherent kontra icke-adherent antibiotikadosering, med användning av ett brett spektrum av rimliga värden för effektstorlek och prevalens av en sådan omättad confounder.
4. Som nämnts ovan, för antibiotika med viktbaserade riktlinjer i mg/kg (exempelvis vankomycin), kommer dosering inom 10 % av den beräknade dosen att anses följa riktlinjerna. För att bedöma korrelationen mellan dosering av dessa antibiotika på SSI kommer även en känslighetsanalys att utföras genom att kategorisera patienter inom 25 % av den beräknade dosen i riktlinjeadherent grupp.