De rol van richtlijnconforme perioperatieve toediening van antibiotica en het risico op postoperatieve wondinfecties na niet-cardiale chirurgie.

Invoering:

Preventie van postoperatieve wondinfectie (POWI) blijft een grote uitdaging voor het gezondheidszorgsysteem, aangezien het een aanzienlijke tol eist van de volksgezondheid en de kosten voor gezondheidszorg aanzienlijk opdrijft. POWI's zijn nu de belangrijkste oorzaak van gezondheidszorggerelateerde infecties en compliceren ongeveer 2-5% van alle operaties(1-3). POWI's treffen jaarlijks ongeveer 125.000 gevallen, goed voor bijna een miljoen extra ziekenhuisdagen en iets minder dan 1,6 miljard dollar aan extra kosten voor gezondheidszorg(4). Geschat wordt dat de helft van de SSI's te voorkomen is(5) en het is niet verrassend dat de preventie van gezondheidszorggerelateerde infecties de afgelopen jaren een prioriteitsdoelstelling is geweest van het Amerikaanse ministerie van Volksgezondheid en Human Services (HHS)(6). . Openbare rapportage van POWI-uitkomsten is nu verplicht en vergoeding voor behandeling van POWI's wordt verminderd of geweigerd(7,8) in een poging de incidentie ervan te beteugelen.

Ondanks de instelling van strenge maatregelen en bewakingsprogramma's, blijven chirurgische registers POWI-percentages van ongeveer 2-5%(9,10) laten zien en POWI's blijven een belangrijke oorzaak van langdurige ziekenhuisopname, morbiditeit en overlijden. De voortdurende belasting van de gezondheidszorg die wordt veroorzaakt door POWI's, vereist een nauwkeuriger onderzoek van de huidige klinische praktijken, met name met betrekking tot de peri-operatieve antibioticadekking. Hoewel de instelling van tijdige peri-operatieve antibiotische profylaxe nu een National Quality Anesthesia Care Measure(11) is, moet er nog veel bekend zijn over het opnieuw doseren van antibiotica, op gewicht gebaseerde aanpassingen en voltooiing van de antibiotica-infusie voorafgaand aan huidincisie(7).

Deze studie zal trachten de huidige praktijk van peri-operatieve antibioticaprofylaxe onder MPOG-instellingen te beschrijven, en in de subset van MPOG-centra die NSQIP-gegevens leveren, om het effect te identificeren van geschikte op richtlijnen gebaseerde peri-operatieve antimicrobiële dekking - met name met betrekking tot selectie, timing, op gewicht gebaseerde dosis aanpassingen en opnieuw doseren - op SSI. De toepasselijke richtlijnen waaraan naleving zal worden beoordeeld, zijn die van de Infectious Disease Society of American (IDSA). Om de effecten van het naleven van de IDSA-richtlijnen te begrijpen, stellen de onderzoekers voor om de gegevensverzamelingsmethode van het American College of Surgeons - National Surgical Quality Improvement Program (ACS-NSQIP) te gebruiken en deze prospectief verzamelde uitkomstgegevens van 6 centra binnen MPOG te integreren met intraoperatieve anesthesie elektronische medische dossiers (EPD) gegevens beschikbaar binnen MPOG. Naast het beschrijvende doel om de huidige praktijk te beschrijven, is onze primaire inferentiële hypothese dat de naleving van de IDSA-richtlijnen met betrekking tot de juiste selectie van antibiotica, het tijdig opnieuw doseren van antibiotica, op gewicht gebaseerde dosisaanpassingen en de juiste timing van infusies om ervoor te zorgen dat de toediening voorafgaand aan de incisie in de huid is voltooid, zal worden geassocieerd met een lagere incidentie van SSI's wanneer zowel afzonderlijk als als een reeks praktijken wordt beschouwd, terwijl wordt gecontroleerd op veelvoorkomende confounders die beschikbaar zijn binnen de MPOG- en NSQIP-datasets.

Methoden Er is goedkeuring verkregen van de Yale IRB voor deze multicenter, observationele retrospectieve studie. Gegevens zijn eerder verzameld onder een overkoepelend IRB-protocol binnen de Universiteit van Michigan. De ACS-NSQIP-methode is elders in detail beschreven(12). Voor het NSQIP/MPOG-gedeelte van het onderzoek worden gegevens verzameld van 01/01/2011 tot 07/04/2018 geëxtraheerd. Aangezien de IDSA-richtlijnen in 02/2013 werden voorgesteld, zullen voor het beschrijvende gedeelte van het onderzoek naar voorspellers van richtlijnnaleving gegevens van 01/01/2014 tot 07/04/2018 worden geëxtraheerd uit de MPOG-database.

Patiëntenpopulatie Alle patiënten van 18 jaar of ouder die niet-spoedeisende niet-cardiale chirurgische ingrepen ondergaan waarbij een huidincisie betrokken is, zullen mogelijk in het onderzoek worden opgenomen. Voor het NSQIP/MPOG-gedeelte van de studie, patiënten met aandoeningen die de analyse van POWI-risicofactoren zouden kunnen verwarren, waaronder spoedoperaties, open wond met of zonder infectie, huidige actieve infectie, lopende preoperatieve antibioticatherapie, ontbrekende perioperatieve antibiotica/medicatiedocumentatie, ventilator afhankelijkheid binnen 48 uur na operatie, oogheelkundige operaties, orgaantransplantaties, eerdere operatie binnen 30 dagen, orgaanoogstoperaties en ASA 5 of 6; zal worden uitgesloten. Een volledige lijst van de uitsluitingscriteria van ACS-NSQIP-variabelen is gedocumenteerd in supplement 1. Voor de beschrijvende studie van MPOG-antibioticapraktijken worden uitsluitingen vermeld in supplement 2.

Verkennende factoren:

De volgende MPOG- en ACS-NSQIP-preoperatieve klinische variabelen zullen worden beoordeeld op hun relatie met het optreden van SSI in de primaire inferentiële analyses (haakjes geven de brondatabase aan): leeftijd (MPOG), mannelijk geslacht (MPOG), body mass index (MPOG ), diabetes mellitus (NSQIP, huidige roker binnen 1 jaar (NSQIP), ernstige COPD (NSQIP), congestief hartfalen binnen 30 dagen (NSQIP), voorgeschiedenis van myocardinfarct (NSQIP), hypertensie (NSQIP), voorgeschiedenis van perifere vaatziekte (MPOG), voortdurende dialysevereisten (NSQIP), voorbijgaande ischemische aanvallen of beroerte (NSQIP), uitgezaaide kanker (NSQIP), verlies van 10% van het lichaamsgewicht in 6 maanden (NSQIP), gebruik van steroïden voor een chronische aandoening (NSQIP), chemotherapie binnen 30 dagen (NSQIP) en ASA fysieke status (MPOG).

De body mass index wordt omgezet in categorische variabelen op basis van het klinisch relevante classificatieschema van de Wereldgezondheidsorganisatie (< 20, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-50 en > 50 kg/m2) . De fysieke status van ASA wordt omgezet in drie categorische dummyvariabelen: ASA 1, 2, 3 of 4. Diabetes mellitus wordt omgezet in twee dummyvariabelen: diabetes mellitus waarvoor orale hypoglykemische behandeling zonder insuline (NSQIP) nodig is, en diabetes mellitus waarvoor insulinebehandeling met of zonder orale hypoglycemie (NSQIP).

Intraoperatieve variabelen zoals hypotensie, hypothermie, transfusievolume, de behoefte aan vasopressor/inotrope infusie, mediane fiO2 en duur van de operatie zullen worden opgenomen.

Voor intraoperatieve variabelen wordt hypotensie berekend als de tijd in minuten onder MAP 55 mmHg. Het transfusievolume wordt berekend als het aantal getransfundeerde pRBC-eenheden tussen het begin van de operatie en het einde van de operatie. De behoefte aan infusies van vasopressoren en/of inotropen wordt gecodeerd als ja/nee op basis van het intraoperatieve anesthesiedossier en omvat alleen de behoefte aan infusies zonder rekening te houden met geïsoleerde bolusdosering. De duur van de operatie wordt berekend als de tijdsperiode vanaf de incisie tot het einde van de operatie. De gemiddelde FiO2 die tijdens de operaties wordt gebruikt, wordt berekend.

Hoewel er een aantal onderzoeken zijn die het effect van hypothermie op SSI na bepaalde operaties rapporteren, ontbreekt er een consensus over een maatstaf om de omvang van hypothermie geassocieerd met POWI te meten. Bovendien is intraoperatieve temperatuurmeting onderhevig aan talrijke artefacten, zoals het losraken van het temperatuurmeetapparaat van de patiënt. Om dit te minimaliseren, zullen de onderzoekers het algoritme voor het verminderen van artefacten gebruiken. Nadat het artefact is verwijderd, wordt de mediane temperatuur berekend voor gebruik in de relevante modellen.

Eindpunten:

Het primaire eindpunt waaraan de onderzoekers zullen proberen om richtlijnconforme antibioticaprofylaxe te associëren, is het optreden van een NSQIP-beoordeelde POWI in de periode van 01/01/2011 tot 07/04/2018. SSI's zullen een samenstelling zijn van oppervlakkige (alleen huid of onderhuids weefsel van de incisie), diepe (diepe zachte weefsels) en orgaanruimte (elk deel van de anatomie anders dan de incisie, die tijdens de operatie is geopend en gemanipuleerd), zoals geleverd door NSQIP.

Passende antibiotische profylaxe:

Definitie voor geschikte antibiotische profylaxe zal worden gebruikt volgens de richtlijnen van de Infectious Diseases Society of America (IDSA), de Surgical Infection Society (SIS) en de American Society of Health-System Pharmacists (ASHP)(13). Gegevens over timing, dosis, herdosering en keuze van antibiotica zullen worden verkregen van MPOG.

Keuze van antibiotica:

De IDSA-richtlijnen zullen worden gebruikt om de keuze van antibiotica te beoordelen (supplement 3). Op basis van deze richtlijnen zal a priori worden besloten welke antibiotica geschikt zijn voor alle CPT-codes. Patiënten worden vervolgens ingedeeld in 2 groepen op basis van de "keuze van antibiotica". Onder bepaalde patiënt-/ziekenhuisscenario's bevelen de richtlijnen aanvullende antibiotica aan of een voorkeur voor een bepaalde klasse van de vermelde antibiotica in de categorie. Het plan is om de antibioticumkeuze als geschikt te overwegen als een antibioticum uit de vermelde procedurele categorie wordt gebruikt voor de operatie. Indien meer dan één antibioticum wordt toegediend, dient minimaal één antibioticum of een combinatie van antibiotica overeen te komen met de aanbevelingen.

Timing van antibiotica met betrekking tot chirurgische incisie zal op twee manieren worden gecodeerd, eerst als een continue variabele om de niet-lineaire associatie tussen antibioticatiming en SSI te beoordelen(14). Ten tweede zal de timing van antibiotica worden gedichotomiseerd of het past in de tijdsperiode van bestaande richtlijnen en zal worden beoordeeld als een categorische variabele voor de associatie met POWI. Voor antibiotica-infusies wordt het begin van het antibioticum beschouwd als het tijdstip van toediening.

Dosering met betrekking tot gewichtsaanpassing zal worden overwogen in verwijzing naar dezelfde richtlijnen en als therapietrouw worden beschouwd als de dosis van de juiste antibiotica voldoet aan de minimumvereiste voor op gewicht gebaseerde aanpassing. Voor antibiotica met op gewicht gebaseerde richtlijnen in mg/kg (bijvoorbeeld vancomycine), wordt een dosering tot 10% onder de berekende dosis beschouwd als richtlijnconform.

Herdosering zal op een dichotome manier worden overwogen en zal als therapietrouw worden gecodeerd als de duur van de operatie een door de richtlijn aangegeven herhalingsinterval noodzakelijk maakte en een dergelijke dosis voorafgaand aan dat interval werd toegediend. In gevallen waarin meer dan één herdoseringsepisode had moeten optreden, zal herdosering worden beschouwd op een alles-of-niets-manier, waarbij een gebrek aan tijdige richtlijn-conforme herdosering zal worden gecodeerd als niet-conform.

Trends in richtlijnconform antibioticagebruik:

De onderzoekers zullen ook de trends onderzoeken in de richtlijn-adherente antibioticapraktijken binnen de MPOG-database, inclusief de instellingen die geen NSQIP-gegevens aanleveren volgens de uitsluitingen in supplement 2. Deze analyse zal rekening houden met trends binnen de instelling en zal de mogelijke associatie onderzoeken van kandidaat-patiënt- niveau en instellingsniveau factoren. Meer specifiek zullen de percentages van richtlijn-adherente antibioticapraktijken worden gemodelleerd met behulp van de mixed-effects meervoudige logistische regressiemethode die vaste effecten omvat zoals tijd (en polynomiale termen ervan als niet-lineariteit wordt bevestigd), factoren op instellingsniveau (bijv. instellingstype, grootte, enz.) en variabelen op patiëntniveau, en het random instellingseffect. De significantie (d.w.z. p < 0,05) van de coëfficiënt voor de tijdvariabele zal indicatief zijn voor een significant algemeen trendeffect. De schattingen van het therapietrouwpercentage en hun 95%-betrouwbaarheidsintervallen (BI's) worden berekend.

Statistische analyse:

Statistische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van SAS versie 9.4 (Cary, NC). Een tweezijdige p-waarde

Voor het beschrijvende doel, parallel aan de bovenstaande analyse, zullen praktijkpatronen in MPOG-instellingen met betrekking tot antibioticumselectie, dosering, herdosering en timing worden onderzocht. De verdeling van de naleving van deze praktijken zal worden onderzocht, en voorspellers van de naleving van deze praktijken op patiënt-, zorgverlener- en instellingsniveau zullen afzonderlijk en als een bundel worden onderzocht. Er zullen box-plots, caterpillar plots en funnel plots worden gegenereerd om de patronen/variabiliteit van SSI-frequenties te visualiseren en mogelijk ongebruikelijke artiesten op zowel lokale (d.w.z. instelling) en op nationaal niveau. In een typische trechtergrafiek kunnen de instellingsspecifieke percentages worden uitgezet tegen het instellingsvolume met betrouwbaarheidsgrenzen van 95% en 99% (overeenkomend met 2 en 3 standaarddeviaties) bovenop de percentages. Instellingen en providers met tarieven die buiten deze limieten vallen, worden gemarkeerd als "uitschieters" en worden verder onderzocht om de reden voor de abnormale variabiliteit te vinden.

Voor het primaire inferentiële doel zullen eerst univariate analyses worden uitgevoerd met behulp van Pearson Chi-Square, Fisher's Exact Test, Student's t-test en Mann Whitney U Test, waar nodig om de associatie van alle preoperatieve en intraoperatieve variabelen met de uitkomst van NSQIP- te onderzoeken. SSI beoordeeld. Over het algemeen worden alleen de factoren met p 0,1 uit univariate analyse opgenomen in het multivariabele regressiemodel. Klinische variabelen waarvan aangetoond is dat ze het risico op POWI's beïnvloeden, zullen echter ook in het model worden opgenomen. Collineariteit, de lineaire aanname en de additiviteitsaanname van de voorspellers zullen worden gecontroleerd, en niet-lineaire modellering van continue voorspellers (bv. infusietijd) zal worden onderzocht. Indien nodig zullen sterk gecorreleerde groepen van voorspellers worden onderzocht en zal de dimensionaliteit worden verminderd door kennis van het onderwerp (d.w.z. hoofdcomponenten) of door eenvoudige puntenscores.

Na bestudering van de prevalentie of patronen van SSI door verschillende soorten centra of operaties, zullen vier afzonderlijke geclusterde of mixed-effects meervoudige logistische regressiemodellen worden ontwikkeld met behulp van de SAS GLIMMIX-procedure om de SSI-uitkomst te associëren met elk onderdeel van intraoperatieve antibioticamanagementdomeinen: keuze, herdoseringsinterval, op gewicht gebaseerde aanpassing en criteria voor het tijdstip van toediening. Concreet stellen de onderzoekers voor om de hypothese te testen dat de juiste antibioticakeuze, tijdige antibioticadosering, herdosering, op gewicht gebaseerde dosisaanpassingen in overeenstemming met richtlijnen, geschikte timing van infusies om zeker te zijn dat de toediening voorafgaand aan de incisie in de huid is voltooid, onafhankelijk zullen worden geassocieerd met een lager incidentie van SSI's terwijl wordt gecontroleerd voor significante confounders. Willekeurige effecten voor ziekenhuizen en anesthesisten zullen worden opgenomen om de clustering van verschillende chirurgische gevallen aan te pakken. De onderzoekers zullen de wijzigingseffecten van andere specifieke factoren onderzoeken en deze als vaste factoren aan het model toevoegen, waaronder demografische gegevens op patiëntniveau zoals leeftijd, gezondheid van de patiënt (ASA-klasse), BMI, geslacht, ras/etniciteit en ACS-NSQIP preoperatieve en andere operatieve variabelen. Naast p-waarden, als maatregelen voor effectgroottes, zullen de onderzoekers ook aangepaste odds ratio's en 95% betrouwbaarheidsintervallen rapporteren voor elke onafhankelijke variabele in het definitieve model, waarbij de waarschijnlijkheid van SSI wordt vergeleken bij patiënten met en zonder de risicofactor.

Er wordt een dummy-variabele gemaakt die wordt gecodeerd als 'Ja' als wordt voldaan aan de richtlijnen voor alle vier intraoperatieve antibioticabeheerdomeinen of 'Nee' anders, dan wordt de associatie van deze dummy-variabele met de waarschijnlijkheid van SSI getest. Dit zou helpen bij het kwantificeren van een samengesteld effect voor het naleven van de richtlijnen op de SSI. Ten slotte zal een algemeen model worden ontwikkeld dat alle domeinen, preoperatieve en operatieve ACS-NSQIP-variabelen en de chirurgische complexiteitsscore omvat, met dezelfde methodologie als hierboven beschreven.

Voor de diagnose van modelprestaties zal de hoeveelheid variabiliteit in de SSI-uitkomst die wordt verklaard door elk regressiemodel worden gekwantificeerd door de aangepaste R2-statistiek, en zal de discriminatieprestatie van het model worden beoordeeld door C-statistiek (d.w.z. AUC). De Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit (GOF) test zal worden gebruikt om te controleren of het uiteindelijke model goed bij de data past. Een GOF P-waarde > 0,05 geeft over het algemeen aan of een model goed past of goed gekalibreerd is. Het model zal intern worden gevalideerd met behulp van een bootstrap-techniek voor resampling om de mogelijkheid van overfitting te beoordelen.

Het is vermeldenswaard dat er in juni 2018 ongeveer 9,3 miljoen unieke gevallen waren in MPOG (en dat groeit maandelijks), met voldoende patiënten om een ​​beschrijvend regressiemodel met een aantal variabelen te ontwikkelen. Gegeven de vuistregel om te handhaven op 10 gebeurtenissen per variabele (EPV) in het multivariabele logistische regressiemodel, zullen de onderzoekers meer dan voldoende aantallen hebben om nauwkeurig tot honderden voorspellers te schatten (indien van toepassing worden verschillende categorieën voor een discrete variabele geteld als voorspeller) in het uiteindelijke model. Dat wil zeggen, overfitting zal waarschijnlijk geen probleem zijn in de huidige studie. De onderzoekers zullen het probleem echter nauwgezet evalueren bij het ontwikkelen van onze modellen. Als EPV >= 10 niet gegarandeerd kan worden, zullen de onderzoekers ervoor kiezen om de bestrafte methode te gebruiken - de minst absolute krimp- en selectie-operator (LASSO) voor variabele (kenmerk) selectie om eerst een subset van potentieel belangrijke voorspellers te creëren, die vervolgens zal worden onderworpen aan onze standaard variabele selectieprocedure zoals hierboven beschreven om de uiteindelijke specificatie van de lijst te selecteren.

Vermogensanalyse:

Hoewel dit een observationele analyse is waarbij geen patiënten worden geworven, is een poweranalyse om vast te stellen dat de database een klinisch betekenisvol en statistisch significant verschil kan detecteren, belangrijk. Eerdere SSI-preventie-interventies zoals normothermie, antibiotische profylaxe en chirurgische voorbereiding met chloorhexidine hebben relatieve risicoreductiepercentages aangetoond variërend van 40% tot 70%. Voor doeleinden van deze power-analyse wordt aangenomen dat een conservatief voordeel van slechts 20% voor elk van de intra-operatieve interventies, of de groep als een "bundel". Literatuuronderzoek toont een samengestelde POWI-incidentie aan van ongeveer 4%. Een relatieve reductie van 20% zou resulteren in een waargenomen SSI-percentage van 3,2%. Ervan uitgaande dat het percentage "gepast antibioticagebruik" 92% is, zal een chi-kwadraattest met een tweezijdig significantieniveau van 0,05 80% vermogen hebben om het verschil tussen deze twee percentages te detecteren wanneer een totale steekproefomvang 55.637 is. In totaal bieden de instellingen die in dit voorstel worden gepresenteerd al voldoende ACS-NSQIP-gevallen met geïntegreerde anesthesie EPD-gegevens.

Vooraf gespecificeerde gevoeligheidsanalyses:

1. Er zal een sensitiviteitsanalyse worden uitgevoerd waarin een poging wordt gedaan om een ​​qua propensityscore overeenkomend cohort te creëren van patiënten die wel of niet de richtlijn therapietrouwe antibioticaprofylaxe krijgen om de mogelijke associatie van een dergelijke therapietrouw met dezelfde SSI-uitkomst als hierboven te meten.

   In deze gevoeligheidsanalyse zullen de onderzoekers, in plaats van regressie covariabele aanpassing in onze primaire analyse, de propensity score methode gebruiken voor covariabele aanpassing van mogelijke confounding. De propensity-scores zullen worden ontwikkeld om te voorspellen wie wel of niet aan de richtlijn vasthoudende antibioticaprofylaxe krijgt om mogelijke problemen van selectiebias aan te pakken. Propensity-scores zullen worden ontwikkeld met behulp van logistische regressiemodellen om de blootstellingsgroep te voorspellen met behulp van een dichotome uitkomstindicatorvariabele voor blootstelling (1 = antibiotica op basis van richtlijnen ontvangen, 0 = geen antibiotica op basis van richtlijnen). De onderzoekers zullen een niet-spaarzame set covariaten selecteren zoals vermeld in de beschrijving van het primaire analytische model. Vervolgens worden patiënten in twee blootstellingsgroepen gematcht, eerst via exacte matching per instelling, patiëntleeftijd in jaren en anesthesie-CPT-code, gevolgd door propensityscore-matching met behulp van de hebzuchtige methode die is geïmplementeerd in de %GMATCH SAS-macro (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota), of een soortgelijk algoritme op basis van de nabijheid van individuele propensityscores. Om te beoordelen of de juiste balans op covariaten is bereikt tussen elke groepering, wordt het gestandaardiseerde verschil (d) voor elke covariabele berekend. Als hiermee een drempelwaarde van < 10%(15) wordt gehaald, worden de covariabelen over het algemeen als goed gebalanceerd beschouwd. Als er een resterende onbalans bestaat die als significant wordt beschouwd, zal iteratieve herberekening van propensityscores met aanvullende kandidaat-covariabelen worden overwogen. Als laatste, eenvoudiger gemengde effecten, zullen meervoudige logistische regressiemodellen van de SSI-uitkomst met het vaste effect van de blootstellingsvariabele geschikt zijn. Als exacte match binnen de instelling leidt tot een vermindering van succesvol gematchte steekproeven, zullen de onderzoekers overwegen om deze uit de exacte match te verwijderen en een willekeurig instellingseffect op te nemen in de uiteindelijke analyse van de gematchte propensity-score.

2. Gezien het probleem van de afname van de steekproefomvang tijdens het matchen, zal er nog een gevoeligheidsanalyse worden uitgevoerd waarin de methode van de omgekeerde waarschijnlijkheid van behandeling (blootstelling) weging met behulp van afgeleide propensityscores zal worden gebruikt om de SSI-uitkomst tussen twee groepen te vergelijken (1 = ontvangen richtlijn-adherente antibioticaprofylaxe, 0 = niet ontvangen), omdat we met de wegingsmethode alle patiënten kunnen meenemen in de uiteindelijke analyse.
3. In het geval van een significant verband tussen het toedienen van antibiotica volgens de richtlijn en SSI, zullen we onderzoeken hoe wijdverbreid en krachtig een niet-gemeten confounder nodig zou zijn geweest om het waargenomen verschil uit te wissen. Dat wil zeggen, modelleer de robuustheid van een waargenomen associatie in het licht van een hypothetische ongemeten confounder zoals beschreven door Lin, et al(16). Voor deze analyse een model van de kenmerken van een hypothetische niet-gemeten binaire confounder die de waargenomen verschillen in kans op POWI tussen patiënten met therapietrouwe vs. niet-therapietrouwe antibioticadosering zou kunnen verklaren, gebruikmakend van een breed scala aan plausibele waarden voor de effectgrootte en prevalentie van zo'n ongemeten confounder.
4. Zoals hierboven vermeld, wordt voor antibiotica met op gewicht gebaseerde richtlijnen in mg/kg (bijvoorbeeld vancomycine) een dosering binnen 10% van de berekende dosis beschouwd als richtlijnconform. Om de correlatie van de dosering van deze antibiotica op POWI te beoordelen, zal ook een gevoeligheidsanalyse worden uitgevoerd door patiënten binnen 25% van de berekende dosis in te delen in de groep die zich aan de richtlijn houdt.