ガイドラインに準拠した周術期の抗生物質投与の役割と非心臓手術後の手術部位感染のリスク。

序章：

手術部位感染症 (SSI) の予防は、公衆衛生に多大な損害を与え、医療費を大幅に増大させるため、医療システムにとって大きな課題であり続けています。 SSI は現在、医療関連の感染症の主な原因であり、すべての手術の約 2 ～ 5% を複雑にしています (1-3)。 SSI は年間約 125,000 件の症例に影響を及ぼし、100 万日近くの余分な入院日数と 16 億ドル弱の追加医療費を占めています(4)。 SSI の半数は予防可能であると推定され(5)、驚くべきことではありませんが、医療関連感染症の予防は、過去数年間、米国保健社会福祉省 (HHS)(6) の優先目標でした。 . 現在、SSI の結果を公表することは義務付けられており、SSI の発生を抑えるために、SSI の管理に対する償還は減額または拒否されています (7,8)。

厳格な措置と監視プログラムが導入されているにもかかわらず、外科登録では SSI の発生率が約 2 ～ 5% であり続けており (9,10)、SSI は長期にわたる入院、罹患、および死亡の主要な原因であり続けています。 SSI によって引き起こされる継続的な医療負担は、特に周術期の抗生物質の適用範囲に関連する現在の臨床診療をより綿密に精査する必要があります。 タイムリーな周術期の抗生物質予防の制度は現在、国家品質の麻酔管理措置となっていますが(11)、抗生物質の再投与、体重に基づく調整、および皮膚切開前の抗生物質注入の完了については、まだ多くのことがわかっていません(7)。

この研究では、MPOG 施設間、および NSQIP データに貢献している MPOG センターのサブセットにおける周術期の抗生物質予防の現在の実践について説明し、適切なガイドラインに基づく周術期の抗菌薬の適用範囲の効果を特定します。特に、選択、タイミング、体重ベースの用量に関して調整、やり直し - SSIで。 順守が評価される適用可能なガイドラインは、米国感染症学会 (IDSA) のガイドラインです。 IDSA ガイドライン順守の効果を理解するために、研究者は、American College of Surgeons - National Surgical Quality Improvement Program (ACS-NSQIP) データ収集方法を利用し、MPOG 内の 6 つのセンターから収集されたこれらの前向きに収集された結果データを術中麻酔と統合することを提案しています。 MPOG 内で利用可能な電子カルテ (EHR) データ。 現在の慣行を説明するという記述的な目的を超えて、私たちの主な推論仮説は、適切な抗生物質の選択、タイムリーな抗生物質の再投与、体重に基づく用量調整、および皮膚切開前の投与の完了を確実にするための適切な注入のタイミングに関するIDSAガイドラインの順守が関連付けられるというものです。 MPOG および NSQIP データセット内で利用可能な一般的な交絡因子を制御しながら、個別に、および実践のバスケットとして考慮した場合、SSI の発生率は低くなります。

方法 承認は、この多施設観察レトロスペクティブ研究のイェール IRB から取得されています。 データは、ミシガン大学内の包括的な IRB プロトコルの下で以前に収集されています。 ACS-NSQIP の方法論は、別の場所で詳細に説明されています (12)。 調査の NSQIP/MPOG 部分については、2011 年 1 月 1 日から 2018 年 7 月 4 日までに収集されたデータが抽出されます。 IDSA ガイドラインは 2013 年 2 月に提案されたため、ガイドライン順守の予測因子を調べる研究の記述部分については、2014 年 1 月 1 日から 2018 年 7 月 4 日までのデータが MPOG データベースから抽出されます。

患者集団 皮膚切開を伴う非緊急の非心臓外科手術を受ける18歳以上のすべての患者が、研究に含まれる可能性があります。 研究の NSQIP/MPOG 部分では、緊急手術、感染の有無にかかわらず開いた傷、現在活動中の感染症、進行中の術前の抗生物質療法、周術期の抗生物質/投薬文書の欠落、人工呼吸器など、SSI 危険因子の分析を混乱させる可能性のある状態の患者手術後 48 時間以内の依存、眼科手術、臓器移植、30 日以内の手術前、臓器摘出手術、および ASA 5 または 6。除外されます。 ACS-NSQIP 変数からの除外基準の完全なリストは、補足 1 に記載されています。 MPOG 抗生物質の実践の記述的研究については、除外は補足 2 に記載されています。

探索的要因:

次の MPOG および ACS-NSQIP 術前臨床変数は、一次推論分析で SSI の発生との関係について評価されます (括弧はソース データベースを示します): 年齢 (MPOG)、男性の性別 (MPOG)、体格指数 (MPOG) ）、糖尿病（NSQIP、1年以内の現喫煙者（NSQIP）、重度のCOPD（NSQIP）、30日以内のうっ血性心不全（NSQIP）、心筋梗塞の既往（NSQIP）、高血圧（NSQIP）、末梢血管疾患の既往(MPOG)、継続的な透析の必要性 (NSQIP)、一過性脳虚血発作または脳卒中 (NSQIP)、播種性がん (NSQIP)、6 か月で体重の 10% の減少 (NSQIP)、慢性疾患のためのステロイド使用 (NSQIP)、 30日以内の化学療法（NSQIP）、およびASAの身体状態（MPOG）。

体格指数は、臨床的に関連する世界保健機関の分類スキームに基づいてカテゴリ変数に変換されます (< 20、20-25、25-30、30-35、35-40、40-50、および > 50 kg/m2)。 . ASA の身体的状態は、ASA 1、2、3、または 4 の 3 つのカテゴリダミー変数に変換されます。真性糖尿病は、2 つのダミー変数に変換されます。インスリンを使用しない経口血糖降下治療 (NSQIP) を必要とする真性糖尿病、およびインスリンによるインスリン治療を必要とする真性糖尿病です。または経口血糖降下薬なし（NSQIP）。

低血圧、低体温、輸血量、昇圧剤/強心剤注入の必要性、fiO2 の中央値、手術期間などの術中変数が含まれます。

術中変数の場合、低血圧は MAP 55mmHg を下回る時間 (分単位) として計算されます。 輸血量は、手術開始から手術終了までの間に輸血された pRBC 単位の数として計算されます。 昇圧剤および/または強心薬の注入の必要性は、術中麻酔の記録に基づいてはい/いいえとしてコード化され、孤立したボーラス投与に関係なく注入の必要性のみが含まれます。 手術時間は、切開から手術終了までの時間として計算されます。 手術中に使用される FiO2 の中央値が計算されます。

特定の手術後の SSI に対する低体温の影響を報告している研究は多数ありますが、SSI に関連する低体温の程度を測定するための指標に関するコンセンサスは得られていません。 さらに、手術中の温度測定は、患者からの温度測定装置の脱落などの多くのアーティファクトの影響を受けやすい。 これを最小限に抑えるために、研究者はアーティファクト削減アルゴリズムを利用します。 アーティファクトの除去後、関連するモデルで使用するために中央温度が計算されます。

エンドポイント:

治験責任医師がガイドラインに準拠した抗生物質による予防を関連付けようとする主要なエンドポイントは、2011 年 1 月 1 日から 2018 年 7 月 4 日までの期間における NSQIP 判定 SSI の発生です。 SSI は、表層 (切開部の皮膚または皮下組織のみ)、深層部 (深い軟部組織)、および臓器腔 (手術中に開かれ、操作された切開部以外の解剖学的構造の任意の部分) の複合体になります。 NSQIP によって提供されます。

適切な抗生物質による予防：

適切な抗生物質予防の定義は、米国感染症学会 (IDSA)、外科感染学会 (SIS)、および米国医療システム薬剤師協会 (ASHP) のガイドラインに従って使用されます (13)。 タイミング、用量、再投与、および抗生物質の選択に関するデータは、MPOG から取得されます。

抗生物質の選択:

IDSA ガイドラインは、抗生物質の選択を評価するために利用されます (補足 3)。 これらのガイドラインに基づいて、すべての CPT コードに対して適切な抗生物質がアプリオリに決定されます。 その後、患者は「抗生物質の選択」に基づいて 2 つのグループに分類されます。 特定の患者/病院ベースのシナリオでは、ガイドラインは追加の抗生物質を推奨するか、カテゴリにリストされている抗生物質の中で特定のクラスを優先することを推奨しています. リストされた処置カテゴリからの抗生物質が手術に使用される場合、適切な抗生物質の選択を検討する計画です。 複数の抗生物質を投与する場合は、少なくとも 1 つの抗生物質または抗生物質の組み合わせが推奨事項に一致する必要があります。

外科的切開に対する抗生物質のタイミングは、2 つの方法でコード化されます。最初は、抗生物質のタイミングと SSI の間の非線形関連を評価するための連続変数として使用されます(14)。 第二に、抗生物質の投与時期は、既存のガイドラインの期間に適合するかどうかで二分され、SSI との関連性に関するカテゴリ変数として評価されます。 抗生物質の注入については、抗生物質の開始が投与の時間と見なされます。

体重調整に関する投薬は、同じガイドラインを参照して考慮され、適切な抗生物質の用量が体重ベースの調整の最小要件を満たしている場合、順守と見なされます。 mg/kg の重量ベースのガイドラインがある抗生物質 (例: バンコマイシン) の場合、計算された投与量を最大 10% 下回る投与量は、ガイドラインの順守と見なされます。

再投与は二分法で考慮され、手術期間がガイドラインに示されている再投与間隔を必要とし、そのような用量がその間隔の前に投与された場合、遵守としてコード化されます。 複数の再投与エピソードが発生する必要がある場合、再投与の順守は、すべてかゼロかの方法で考慮されます。これにより、タイムリーなガイドライン順守の再投与の欠如は、非順守としてコード化されます。

ガイドラインに準拠した抗生物質使用の傾向:

研究者はまた、補足 2 の除外に従って NSQIP データを提供していない施設を含む、MPOG データベース内のガイドラインに準拠した抗生物質の実践の傾向を調査します。この分析は、施設内の一時的な傾向を考慮し、候補患者レベルおよび機関レベルの要因。 より具体的には、ガイドラインに準拠した抗生物質の使用率は、混合効果多重ロジスティック回帰法を使用してモデル化されます。これには、時間（および非線形性が確認された場合はその多項式項）、施設レベルの要因（例： 、施設の種類、規模など）と患者レベルの変数、ランダム施設効果。 時間変数の係数の有意性 (つまり、p < 0.05) は、全体的なトレンド効果が有意であることを示します。 アドヒアランス率とその 95% 信頼区間 (CI) の推定値が計算されます。

統計分析：

SAS バージョン 9.4 (Cary, NC) を使用して統計分析を実行します。 両側 p 値

上記の分析と並行して記述的な目的のために、抗生物質の選択、投与、再投与、およびタイミングに関連する MPOG 機関全体の実践パターンが検討されます。 これらの実践への順守の分布が調査され、これらの実践への順守の患者、プロバイダー、および施設レベルの予測因子が、個別に、またはバンドルとして調査されます。 ボックス プロット、キャタピラー プロット、ファンネル プロットが生成され、SSI 率のパターン/変動性が視覚化され、両方のローカル (つまり、 機関）および国家レベル。 典型的なファンネル プロットでは、機関固有の率を機関のケース数に対してプロットし、95% および 99% の信頼限界 (2 および 3 標準偏差に相当) を率に重ね合わせることができます。 これらの制限外のレートを持つ機関およびプロバイダーは「外れ値」としてマークされ、異常な変動の理由の下でさらに精査されます。

主な推論の目的のために、必要に応じてピアソン カイ 2 乗、フィッシャーの正確検定、スチューデントの t 検定、およびマン ホイットニーの U 検定を使用して単変量解析を最初に実行し、すべての術前および術中変数と NSQIP の結果との関連性を調査します。裁定された SSI。 一般に、単変量分析からの p 0.1 の因子のみが多変量回帰モデルに含まれます。 ただし、SSI のリスクに影響を与えるエビデンスが示されている臨床変数もモデルに含まれます。 予測因子の共線性、線形仮定、および加法性仮定がチェックされ、連続予測因子 (注入時間など) の非線形モデリングが調査されます。 必要に応じて、相関性の高い予測因子のグループが調べられ、主題知識 (つまり、主成分) または単純な点数によって次元が削減されます。

さまざまなセンターまたは手術の種類による SSI の有病率またはパターンを調べた後、SSI の結果を術中抗生物質管理ドメインの各コンポーネントに関連付けるために、SAS GLIMMIX 手順を使用して 4 つの異なるクラスター効果または混合効果の多重ロジスティック回帰モデルを開発します。再投与間隔、体重ベースの調整、および投与基準の時間。 具体的には、研究者は、正しい抗生物質の選択、タイムリーな抗生物質の投与、再投与、ガイドラインに従った体重ベースの投与量の調整、皮膚切開前に投与を確実に完了するための適切な注入のタイミングが、独立してより低い重要な交絡因子を制御しながらSSIの発生率。 さまざまな手術例のクラスタリングに対処するために、病院と麻酔プロバイダーのランダム効果が含まれます。 研究者は、年齢、患者の健康状態 (ASA クラス)、BMI、性別、人種/民族、および ACS-NSQIP などの患者レベルの人口統計を含む固定要因としてモデルに追加し、他の特定の要因の変更効果を調べます。術前およびその他の手術変数。 p 値に加えて、効果の大きさの尺度として、研究者は最終モデルの各独立変数の調整オッズ比と 95% 信頼区間も報告し、危険因子のある患者とない患者の SSI の可能性を比較します。

4 つすべての術中抗生物質管理ドメインのガイダンスへの順守が満たされている場合は「はい」、そうでない場合は「いいえ」としてコード化されるダミー変数が作成され、このダミー変数と SSI の可能性との関連性がテストされます。 これは、SSI に関するガイダンスを順守するための複合効果を定量化するのに役立ちます。 最後に、すべてのドメイン、術前および術中の ACS-NSQIP 変数、および手術の複雑性スコアを組み込んだ全体的なモデルが、上記と同じ方法論を使用して開発されます。

モデル性能診断の目的で、各回帰モデルによって説明される SSI 結果のばらつきの量は、調整された R2 統計によって定量化され、モデルの弁別性能は C 統計によって評価されます (つまり、 AUC)。 Hosmer-Lemeshow の適合度 (GOF) 検定を使用して、最終モデルがデータによく適合するかどうかを確認します。 一般に、GOF P 値 > 0.05 は、モデルが適切に適合しているか、適切に調整されているかを示します。 モデルは、オーバーフィッティングの可能性を評価するために、リサンプリング ブートストラップ手法を使用して内部的に検証されます。

2018 年 6 月の時点で MPOG には約 930 万件の固有の症例があり (毎月増加)、多数の変数を使用した記述回帰モデルを開発するのに十分な数の患者が存在することは注目に値します。 多変数ロジスティック回帰モデルで変数 (EPV) あたり 10 のイベントを維持するという経験則を考えると、調査員は、数百の予測変数を正確に推定するのに十分な数を持つことになります (該当する場合、離散変数の異なるカテゴリがカウントされます)。予測子として）最終モデルで。 つまり、オーバーフィッティングは、現在の研究では問題にならない可能性があります。 ただし、調査員は、モデルを開発する際に問題を綿密に評価します。 EPV >= 10 が保証されていないように見える場合、研究者は、変数 (機能) 選択の最小絶対収縮および選択演算子 (LASSO) というペナルティ付きの方法を使用して、潜在的に重要な予測因子のサブセットを最初に作成することを選択します。次に、リストの最終的な仕様を選択するために、上記の標準的な変数選択手順に従います。

電力分析:

これは患者の募集を含まない観察分析ですが、データベースが臨床的に意味のある統計的に有意な差を検出できることを確認する検出力分析は重要です。 正常体温、抗生物質の予防投与、およびクロルヘキシジンの外科的準備などの以前の SSI 予防介入は、40% から 70% の範囲の相対リスク低減率を示しています。 この検出力分析の目的で、術中介入のそれぞれ、または「バンドル」としてのグループについて、わずか 20% の控えめな利点が想定されます。 文献を検討すると、複合 SSI 発生率は約 4% であることが示されています。 相対的に 20% 減少すると、観察された SSI 率は 3.2% になります。 「適切な抗生物質の使用」率が 92% であると仮定すると、合計サンプル サイズが 55,637 の場合、両側有意水準が 0.05 のカイ 2 乗検定では、これら 2 つの率の差を検出する検出力が 80% になります。 全体として、この提案で提示された機関は、統合された麻酔 EHR データを備えた十分な ACS-NSQIP ケースをすでに提供しています。

事前に指定された感度分析:

1. 感度分析が実施され、ガイドライン遵守の抗生物質予防を受けている患者と受けていない患者の傾向スコアが一致するコホートを作成して、そのような遵守と上記と同じSSI結果との関連の可能性を測定する試みが行われます。

   この感度分析では、一次分析の回帰共変量調整の代わりに、研究者は潜在的な交絡の共変量調整に傾向スコア法を使用します。 傾向スコアは、選択バイアスの潜在的な問題に対処するために、ガイドライン順守の抗生物質予防を受けている患者と受けていない患者を予測するために開発されます。 傾向スコアは、ロジスティック回帰モデルを使用して開発され、暴露の二分結果指標変数を使用して暴露グループを予測します (1 = ガイドラインに基づく抗生物質を投与、0 = ガイドラインに基づく抗生物質を投与されない)。 研究者は、主要な分析モデリングの説明に記載されているように、倹約的ではない共変量のセットを選択します。 次に、2 つの曝露グループの患者が、最初に施設、患者の年齢、および麻酔 CPT コードによる正確なマッチングを介してマッチングされ、続いて %GMATCH SAS マクロ (Mayo Clinic、Rochester、ミネソタ)、または個々の傾向スコアの近さに基づく同様のアルゴリズム。 各グループ間で共変量の適切なバランスが達成されているかどうかを評価するために、各共変量の標準化された差 (d) が計算されます。 これがしきい値 < 10%(15) を満たす場合、共変量は一般的にバランスが取れていると見なされます。 残余の不均衡が存在し、それが重要であると見なされる場合、追加の候補共変量を使用した傾向スコアの反復再計算が考慮されます。 最後に、曝露変数の固定効果を持つ SSI 結果の単純な混合効果多重ロジスティック回帰モデルが当てはまります。 機関内での完全一致により、正常に一致したサンプルが減少した場合、調査員は完全一致からそれを削除し、最終的な傾向スコア一致分析にランダム機関効果を含めることを検討します。

2. マッチング中のサンプルサイズの減少の問題を考慮して、導出された傾向スコアを使用した治療 (曝露) 加重の逆確率の方法を使用して、2 つのグループ間で SSI の結果を比較する別の感度分析が行われます (1 =ガイドラインに準拠した抗生物質予防、0 = 受けていない)、重み付け方法により、すべての患者を最終分析に含めることができるためです。
3. ガイドラインに準拠した抗生物質投与と SSI との間に有意な関連性がある場合、観察された違いを消去できるようにするために、測定されていない交絡因子がどの程度普及し、強力である必要があるかを調べます。 つまり、Lin ら (16) によって説明されているように、仮説的な未測定の交絡因子に直面して、観測された関連性のロバスト性をモデル化します。 この分析では、効果の大きさと有病率の妥当な値の広い範囲を使用して、付着性抗生物質投与と非付着性抗生物質投与の患者間で SSI のオッズに観察された差異を説明できた可能性のある、測定されていない仮想的なバイナリ交絡因子の特性のモデルを使用しました。そのような測定されていない交絡因子の。
4. 上記のように、mg/kg の重量ベースのガイドラインがある抗生物質 (バンコマイシンの例) の場合、計算された用量の 10% 以内の投与は、ガイドラインの順守と見なされます。 SSIに対するこれらの抗生物質の投与量の相関関係を評価するために、ガイドライン順守グループで計算された投与量の25％以内に患者を分類することにより、感度分析も実行されます。