Le rôle de l'administration d'antibiotiques périopératoires conformes aux directives et le risque d'infections du site opératoire après une chirurgie non cardiaque.

Introduction:

La prévention des infections du site opératoire (ISO) continue d'être un défi majeur pour le système de santé, car elle entraîne un lourd tribut pour la santé publique et gonfle considérablement les coûts des soins de santé. Les ISO sont désormais la principale cause d'infections liées aux soins de santé, compliquant environ 2 à 5 % de toutes les interventions chirurgicales(1-3). Les ISO affectent environ 125 000 cas par an, ce qui représente près d'un million de journées d'hospitalisation supplémentaires et un peu moins de 1,6 milliard de dollars en coûts de soins de santé supplémentaires(4). On estime que la moitié des ISO sont évitables(5) et il n'est pas surprenant que la prévention des infections nosocomiales ait été un objectif prioritaire du Département américain de la santé et des services sociaux (HHS)(6) au cours des dernières années. . La déclaration publique des résultats des ISO est désormais obligatoire et le remboursement de la prise en charge des ISO est réduit ou refusé(7,8) dans le but d'en réduire l'incidence.

Malgré la mise en place de mesures et de programmes de surveillance rigoureux, les registres chirurgicaux continuent d'afficher des taux d'ISO d'environ 2 à 5 %(9,10) et les ISO demeurent une cause majeure d'hospitalisation prolongée, de morbidité et de décès. Le fardeau continu des soins de santé causé par les ISO appelle à un examen plus approfondi des pratiques cliniques actuelles, en particulier en ce qui concerne la couverture antibiotique périopératoire. Bien que l'institution d'une antibioprophylaxie périopératoire en temps opportun soit désormais une mesure nationale de qualité des soins d'anesthésie(11), il reste encore beaucoup à savoir sur la redose d'antibiotiques, les ajustements en fonction du poids et l'achèvement de la perfusion d'antibiotiques avant l'incision cutanée(7).

Cette étude visera à décrire la pratique actuelle de la prophylaxie antibiotique périopératoire dans les institutions MPOG et dans le sous-ensemble de centres MPOG contribuant aux données du NSQIP, afin d'identifier l'effet d'une couverture antimicrobienne périopératoire appropriée basée sur les directives - en particulier en ce qui concerne la sélection, le moment, la dose basée sur le poids ajustements et redosage - sur SSI. Les lignes directrices applicables par rapport auxquelles l'adhésion sera évaluée sont celles de l'Infectious Disease Society of American (IDSA). Pour comprendre les effets du respect des directives de l'IDSA, les chercheurs proposent d'utiliser la méthodologie de collecte de données de l'American College of Surgeons - National Surgical Quality Improvement Program (ACS-NSQIP) et d'intégrer ces données de résultats collectées de manière prospective dans 6 centres du MPOG avec anesthésie peropératoire données du dossier de santé électronique (DSE) disponibles dans MPOG. Au-delà de l'objectif descriptif visant à décrire la pratique actuelle, notre principale hypothèse inférentielle est que le respect des directives de l'IDSA concernant la sélection appropriée d'antibiotiques, la redose d'antibiotiques en temps opportun, les ajustements de dose en fonction du poids et le moment approprié des perfusions pour assurer l'achèvement de l'administration avant l'incision cutanée sera associé avec une incidence plus faible d'ISO lorsqu'elles sont considérées à la fois individuellement et en tant que panier de pratiques, tout en contrôlant les facteurs de confusion communs disponibles dans les ensembles de données MPOG et NSQIP.

Méthodes L'approbation a été obtenue auprès de l'IRB de Yale pour cette étude rétrospective observationnelle multicentrique. Les données ont déjà été collectées dans le cadre d'un protocole parapluie IRB au sein de l'Université du Michigan. La méthodologie ACS-NSQIP a été décrite en détail ailleurs(12). Pour la partie NSQIP/MPOG de l'étude, les données collectées du 01/01/2011 au 04/07/2018 seront extraites. Étant donné que les lignes directrices de l'IDSA ont été proposées en 02/2013, pour la partie descriptive de l'étude portant sur les prédicteurs de l'adhésion aux lignes directrices, les données du 01/01/2014 au 04/07/2018 seront extraites de la base de données MPOG.

Population de patients Tous les patients âgés de 18 ans ou plus subissant des interventions chirurgicales non cardiaques non urgentes impliquant une incision cutanée seront potentiellement inclus dans l'étude. Pour la partie NSQIP/MPOG de l'étude, les patients présentant des conditions qui pourraient confondre l'analyse des facteurs de risque d'ISO, y compris la chirurgie d'urgence, la plaie ouverte avec ou sans infection, l'infection active actuelle, l'antibiothérapie préopératoire en cours, l'absence de documentation périopératoire sur les antibiotiques/médicaments, le ventilateur dépendance dans les 48 heures suivant la chirurgie, chirurgies ophtalmiques, greffes d'organes, opération antérieure dans les 30 jours, chirurgies de prélèvement d'organes et ASA 5 ou 6 ; seront exclus. Une liste complète des critères d'exclusion des variables ACS-NSQIP est documentée dans le Supplément 1. Pour l'étude descriptive des pratiques antibiotiques MPOG, les exclusions sont listées dans le Supplément 2.

Facteurs exploratoires :

Les variables cliniques préopératoires MPOG et ACS-NSQIP suivantes seront évaluées pour leur relation avec la survenue d'ISO dans les analyses inférentielles primaires (les parenthèses indiquent la base de données source) : âge (MPOG), sexe masculin (MPOG), indice de masse corporelle (MPOG ), diabète sucré (NSQIP, fumeur actuel depuis 1 an (NSQIP), BPCO sévère (NSQIP), insuffisance cardiaque congestive dans les 30 jours (NSQIP), antécédents d'infarctus du myocarde (NSQIP), hypertension (NSQIP), antécédents de maladie vasculaire périphérique (MPOG), besoins continus en dialyse (NSQIP), accidents ischémiques transitoires ou accident vasculaire cérébral (NSQIP), cancer disséminé (NSQIP), perte de 10 % du poids corporel en 6 mois (NSQIP), utilisation de stéroïdes pour une maladie chronique (NSQIP), chimiothérapie dans les 30 jours (NSQIP) et état physique ASA (MPOG).

L'indice de masse corporelle sera transformé en variables catégorielles basées sur le système de classification cliniquement pertinent de l'Organisation mondiale de la santé (< 20, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-50 et > 50 kg/m2) . L'état physique ASA sera transformé en trois variables fictives catégorielles : ASA 1, 2, 3 ou 4. Le diabète sucré sera transformé en deux variables fictives : le diabète sucré nécessitant un traitement hypoglycémiant oral sans insuline (NSQIP) et le diabète sucré nécessitant un traitement à l'insuline avec ou sans hypoglycémiant oral (NSQIP).

Les variables peropératoires, y compris l'hypotension, l'hypothermie, le volume de transfusion, la nécessité d'une perfusion de vasopresseur/inotrope, la fiO2 médiane et la durée de la chirurgie seront incluses.

Pour les variables peropératoires, l'hypotension sera calculée comme le temps en minutes en dessous de MAP 55 mmHg. Le volume de transfusion sera calculé comme le nombre d'unités de pRB transfusées entre le début et la fin de la chirurgie. Le besoin de perfusions de vasopresseurs et/ou d'inotropes sera codé par oui/non sur la base du dossier anesthésique peropératoire et n'incluant que le besoin de perfusions sans tenir compte du dosage en bolus isolé. La durée de la chirurgie sera calculée comme la période de temps entre l'incision et la fin de la chirurgie. La FiO2 médiane utilisée pendant les chirurgies sera calculée.

Bien qu'il existe un certain nombre d'études rapportant l'effet de l'hypothermie sur les ISO après certaines interventions chirurgicales, un consensus sur une métrique pour mesurer l'ampleur de l'hypothermie associée aux ISO fait défaut. De plus, la mesure de la température peropératoire est sujette à de nombreux artefacts tels que le détachement du dispositif de mesure de la température du patient. Pour minimiser cela, les enquêteurs utiliseront l'algorithme de réduction des artefacts. Après élimination des artefacts, la température médiane sera calculée pour être utilisée dans les modèles pertinents.

Points de terminaison :

Le critère principal auquel les investigateurs tenteront d'associer une antibioprophylaxie conforme aux recommandations sera la survenue d'une ISO selon le NSQIP pendant la période du 01/01/2011 au 04/07/2018. Les ISO seront un composite d'espace superficiel (uniquement la peau ou le tissu sous-cutané de l'incision), profond (tissus mous profonds) et organique (toute partie de l'anatomie autre que l'incision, qui a été ouverte et manipulée pendant l'opération), tel que fourni par le NSQIP.

Antibioprophylaxie appropriée :

La définition de l'antibioprophylaxie appropriée sera utilisée conformément aux lignes directrices de l'Infectious Diseases Society of America (IDSA), de la Surgical Infection Society (SIS) et de l'American Society of Health-System Pharmacists (ASHP)(13). Les données sur le moment, la dose, le dosage et le choix des antibiotiques seront obtenues auprès du MPOG.

Choix des antibiotiques :

Les directives de l'IDSA seront utilisées pour évaluer le choix des antibiotiques (supplément 3). Les antibiotiques appropriés seront décidés a priori pour tous les codes CPT sur la base de ces lignes directrices. Les patients seront ensuite classés en 2 groupes en fonction du "choix des antibiotiques". Dans certains scénarios basés sur des patients/hôpitaux, les lignes directrices recommandent des antibiotiques supplémentaires ou une préférence pour une certaine classe parmi les antibiotiques répertoriés dans la catégorie. Le plan consiste à considérer le choix de l'antibiotique comme approprié si un antibiotique de la catégorie procédurale indiquée est utilisé pour la chirurgie. Dans le cas où plus d'un antibiotique est administré, au moins un antibiotique ou une combinaison d'antibiotiques doit correspondre aux recommandations.

Le moment des antibiotiques par rapport à l'incision chirurgicale sera codé de deux manières, d'abord comme une variable continue pour évaluer l'association non linéaire entre le moment des antibiotiques et l'ISO(14). Deuxièmement, le calendrier des antibiotiques sera dichotomisé s'il s'inscrit dans la période des lignes directrices existantes et évalué comme une variable catégorique pour son association avec les ISO. Pour les perfusions d'antibiotiques, le début de l'antibiotique sera considéré comme le moment de l'administration.

Le dosage par rapport à l'ajustement du poids sera considéré en référence aux mêmes lignes directrices et considéré comme conforme si la dose des antibiotiques appropriés répond à l'exigence minimale pour l'ajustement en fonction du poids. Pour les antibiotiques avec des directives basées sur le poids en mg/kg (par exemple la vancomycine), une dose jusqu'à 10 % inférieure à la dose calculée sera considérée comme conforme aux directives.

La redose sera considérée de manière dichotomique et sera codée comme adhérente si la durée chirurgicale a nécessité un intervalle de redose indiqué dans les lignes directrices et qu'une telle dose a été administrée avant cet intervalle. Dans les cas où plus d'un épisode de redosing aurait dû se produire, l'adhésion à la redosing sera considérée comme un tout ou rien, dans laquelle l'absence de redosing conforme aux directives en temps opportun sera codée comme non-adhérante.

Tendances de l'utilisation d'antibiotiques conformes aux directives :

Les enquêteurs enquêteront également sur les tendances des pratiques d'antibiotiques conformes aux directives dans la base de données MPOG, y compris les institutions qui ne fournissent pas de données NSQIP conformément aux exclusions du supplément 2. Cette analyse examinera les tendances temporelles au sein de l'institution et examinera l'association possible de patients candidats. facteurs au niveau de l'établissement et au niveau de l'établissement. Plus précisément, les taux de pratiques d'antibiothérapie conformes aux directives seront modélisés à l'aide de la méthode de régression logistique multiple à effets mixtes qui inclut des effets fixes tels que le temps (et ses termes polynomiaux si la non-linéarité est confirmée), des facteurs au niveau de l'établissement (par ex. , type d'établissement, taille, etc.) et variables au niveau du patient, et effet aléatoire de l'établissement. La signification (c'est-à-dire p < 0,05) du coefficient pour la variable temporelle indiquera un effet de tendance global significatif. Les estimations du taux d'adhésion et leurs intervalles de confiance (IC) à 95 % seront calculés.

Analyses statistiques:

L'analyse statistique sera effectuée à l'aide de SAS version 9.4 (Cary, NC). Une valeur p bilatérale

Pour l'objectif descriptif parallèlement à l'analyse ci-dessus, les modèles de pratique dans les institutions MPOG en ce qui concerne la sélection, le dosage, la redose et le moment des antibiotiques seront examinés. La répartition de l'adhésion à ces pratiques sera examinée, et les prédicteurs de l'adhésion à ces pratiques au niveau du patient, du fournisseur et de l'établissement, individuellement et en groupe, seront examinés. Des boîtes à moustaches, des diagrammes en chenille et des diagrammes en entonnoir seront générés pour visualiser les modèles/variabilité des taux de SSI et potentiellement signaler les artistes inhabituels aux niveaux local (c.-à-d. institution) et au niveau national. Dans un graphique en entonnoir typique, les taux spécifiques à l'établissement peuvent être tracés par rapport au volume de cas de l'établissement avec des limites de confiance de 95 % et 99 % (correspondant à 2 et 3 écarts-types) superposées autour des taux. Les établissements et les fournisseurs dont les tarifs dépassent ces limites seront marqués comme des « valeurs aberrantes » et soumis à un examen plus approfondi pour déterminer la raison de la variabilité anormale.

Pour l'objectif inférentiel principal, des analyses univariées seront d'abord effectuées à l'aide du chi carré de Pearson, du test exact de Fisher, du test t de Student et du test U de Mann Whitney, selon le cas, pour étudier l'association de toutes les variables préopératoires et peropératoires avec le résultat du NSQIP- a jugé SSI. Généralement, seuls les facteurs avec p 0,1 de l'analyse univariée seront inclus dans le modèle de régression multivariée. Cependant, les variables cliniques avec des preuves démontrées affectant le risque d'ISO seront également incluses dans le modèle. La colinéarité, l'hypothèse linéaire et l'hypothèse d'additivité des prédicteurs seront vérifiées, et la modélisation non linéaire des prédicteurs continus (par exemple, le temps d'infusion) sera étudiée. Si nécessaire, des groupes de prédicteurs hautement corrélés seront examinés et la dimensionnalité sera réduite soit par la connaissance du sujet (c'est-à-dire les composants principaux), soit par de simples scores ponctuels.

Après avoir examiné la prévalence ou les modèles d'ISO par différents centres ou types de chirurgie, quatre modèles distincts de régression logistique multiple à effets groupés ou mixtes seront développés à l'aide de la procédure SAS GLIMMIX pour associer le résultat d'ISO à chaque composant des domaines de gestion antibiotique peropératoire : choix, intervalle de dosage, ajustement en fonction du poids et moment des critères d'administration. Plus précisément, les enquêteurs proposent de tester l'hypothèse selon laquelle le choix correct de l'antibiotique, le dosage rapide de l'antibiotique, la nouvelle posologie, les ajustements de dose en fonction du poids conformément aux directives, le moment approprié des perfusions pour garantir l'achèvement de l'administration avant l'incision cutanée seront indépendamment associés à une baisse l'incidence des ISO tout en contrôlant les facteurs de confusion significatifs. Des effets aléatoires pour les hôpitaux et les fournisseurs d'anesthésie seront inclus pour traiter le regroupement de différents cas chirurgicaux. Les enquêteurs examineront les effets de modification d'autres facteurs spécifiques, en les ajoutant au modèle en tant que facteurs fixes, qui incluent des données démographiques au niveau du patient telles que l'âge, la santé du patient (classe ASA), l'IMC, le sexe, la race/ethnie et l'ACS-NSQIP. variables préopératoires et autres variables opératoires. En plus des valeurs p, en tant que mesures des tailles d'effet, les enquêteurs rapporteront également les rapports de cotes ajustés et les intervalles de confiance à 95 % pour chaque variable indépendante dans le modèle final, en comparant la probabilité d'ISO chez les patients avec et sans le facteur de risque.

Une variable fictive sera créée et codée « Oui » si le respect des directives pour les quatre domaines de gestion des antibiotiques peropératoires est respecté ou « Non » dans le cas contraire, puis l'association de cette variable fictive avec la probabilité d'ISO sera testée. Cela aiderait à quantifier un effet composite pour le respect des directives sur le SSI. Enfin, un modèle global incorporant tous les domaines, les variables ACS-NSQIP préopératoires et opératoires, et le score de complexité chirurgicale sera développé en utilisant la même méthodologie décrite ci-dessus.

Aux fins du diagnostic des performances du modèle, la quantité de variabilité dans le résultat SSI qui est expliquée par chaque modèle de régression sera quantifiée par la statistique R2 ajustée, et la performance de discrimination du modèle sera évaluée par la statistique C (c'est-à-dire ASC). Le test Hosmer-Lemeshow de qualité d'ajustement (GOF) sera utilisé pour vérifier si le modèle final correspond bien aux données. Une valeur P GOF > 0,05 indiquera généralement si un modèle est bien ajusté ou bien calibré. Le modèle sera validé en interne à l'aide d'une technique de bootstrap de rééchantillonnage pour évaluer la possibilité de surajustement.

Il convient de noter qu'il y avait environ 9,3 millions de cas uniques dans le MPOG en juin 2018 (et en croissance mensuelle), avec un nombre suffisant de patients pour développer un modèle de régression descriptif avec un certain nombre de variables. Compte tenu de la règle empirique consistant à maintenir à 10 événements par variable (EPV) dans le modèle de régression logistique multivariable, les enquêteurs disposeront de nombres plus que suffisants pour estimer avec précision jusqu'à des centaines de prédicteurs (le cas échéant, différentes catégories pour une variable discrète sont comptées comme prédicteur) dans le modèle final. Autrement dit, le surajustement ne sera probablement pas un problème dans l'étude actuelle. Cependant, les enquêteurs évalueront de près la question lors du développement de nos modèles. Si EPV>= 10 ne semble pas être garanti, les enquêteurs choisiront d'utiliser la méthode pénalisée - l'opérateur de sélection et de retrait le moins absolu (LASSO) pour la sélection de variables (caractéristiques) pour créer d'abord un sous-ensemble de prédicteurs importants potentiels, qui sera ensuite soumis à notre procédure standard de sélection de variables décrite ci-dessus pour sélectionner la spécification finale de la liste.

Analyse de puissance :

Bien qu'il s'agisse d'une analyse observationnelle qui n'implique pas le recrutement de patients, une analyse de puissance pour établir que la base de données peut détecter une différence cliniquement significative et statistiquement significative est importante. Les interventions antérieures de prévention des ISO telles que la normothermie, la prophylaxie antibiotique et la préparation chirurgicale à la chlorhexidine ont démontré des taux de réduction du risque relatif allant de 40 % à 70 %. Aux fins de cette analyse de puissance, on supposera qu'un avantage conservateur de seulement 20 % pour chacune des interventions peropératoires, ou le groupe en tant que « ensemble ». L'examen de la littérature démontre une incidence composite d'ISO d'environ 4 %. Une réduction relative de 20 % se traduirait par un taux observé d'ISO de 3,2 %. En supposant que le taux "d'utilisation appropriée d'antibiotiques" est de 92 %, un test du chi carré avec un niveau de signification bilatéral de 0,05 aura une puissance de 80 % pour détecter la différence entre ces deux taux lorsque la taille totale de l'échantillon est de 55 637. Dans l'ensemble, les établissements présentés dans cette proposition offrent déjà suffisamment de cas ACS-NSQIP avec des données DSE d'anesthésie intégrées.

Analyses de sensibilité prédéfinies :

1. Une analyse de sensibilité sera menée dans laquelle une tentative de création d'une cohorte appariée par score de propension de patients recevant ou non une antibioprophylaxie conforme aux directives afin de mesurer l'association possible d'une telle adhésion au même résultat d'ISO que ci-dessus.

   Dans cette analyse de sensibilité, au lieu de l'ajustement covariable de régression dans notre analyse principale, les enquêteurs utiliseront la méthode du score de propension pour l'ajustement covariable de la confusion potentielle. Les scores de propension seront développés pour prédire ceux qui reçoivent ou non la prophylaxie antibiotique conforme aux directives afin de résoudre les problèmes potentiels de biais de sélection. Des scores de propension seront développés à l'aide de modèles de régression logistique pour prédire le groupe d'exposition à l'aide d'une variable indicatrice de résultat dichotomique pour l'exposition (1 = recevant des antibiotiques conformes aux recommandations, 0 = ne recevant pas d'antibiotiques conformes aux recommandations). Les enquêteurs sélectionneront un ensemble non parcimonieux de covariables tel qu'énuméré dans la description de la modélisation analytique primaire. Ensuite, les patients de deux groupes d'exposition seront appariés, d'abord par appariement exact par établissement, âge du patient en années et code CPT d'anesthésie, suivi d'un appariement par score de propension à l'aide de la méthode gloutonne mise en œuvre dans la macro %GMATCH SAS (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota), ou un algorithme similaire basé sur la proximité des scores de propension individuelle. Pour évaluer si un équilibre approprié sur les covariables a été atteint entre chaque groupement, la différence standardisée (d) pour chaque covariable sera calculée. Si cela atteint une valeur seuil < 10 %(15), les covariables seront considérées comme généralement bien équilibrées. Si un déséquilibre résiduel existe et est jugé significatif, un recalcul itératif des scores de propension avec des covariables candidates supplémentaires sera envisagé. Enfin, des modèles de régression logistique multiple à effets mixtes plus simples du résultat de l'ISO avec l'effet fixe de la variable d'exposition seront ajustés. Si l'appariement exact au sein de l'institution entraîne une diminution des échantillons appariés avec succès, les enquêteurs envisageront de le retirer de l'appariement exact et d'inclure un effet aléatoire de l'institution dans l'analyse finale appariée par score de propension.

2. Compte tenu de la question de la diminution de la taille de l'échantillon lors de l'appariement, une autre analyse de sensibilité sera menée dans laquelle la méthode de pondération inverse de la probabilité de traitement (exposition) à l'aide de scores de propension dérivés sera utilisée pour comparer le résultat de l'ISO entre deux groupes (1 = recevant prophylaxie antibiotique conforme aux directives, 0 = ne recevant pas), car la méthode de pondération nous permettra d'inclure tous les patients dans l'analyse finale.
3. Dans le cas d'une association significative entre l'administration d'antibiotiques conforme aux directives et les ISO, nous explorerons la prévalence et la puissance d'un facteur de confusion non mesuré pour pouvoir effacer la différence observée. C'est-à-dire modéliser la robustesse d'une association observée face à un facteur de confusion non mesuré hypothétique comme décrit par Lin et al(16). Pour cette analyse, un modèle des caractéristiques d'un hypothétique facteur de confusion binaire non mesuré qui aurait pu expliquer les différences observées dans les risques d'ISO entre les patients avec un dosage antibiotique adhérent et non adhérent, en utilisant une large gamme de valeurs plausibles pour la taille de l'effet et la prévalence d'un tel facteur de confusion non mesuré.
4. Comme mentionné ci-dessus, pour les antibiotiques avec des directives basées sur le poids en mg/kg (par exemple la vancomycine), un dosage inférieur à 10 % de la dose calculée sera considéré comme conforme aux directives. Pour évaluer la corrélation du dosage de ces antibiotiques sur l'ISO, une analyse de sensibilité sera également effectuée en catégorisant les patients à moins de 25 % de la dose calculée dans le groupe adhérent aux lignes directrices.