Роль периоперационного введения антибиотиков в соответствии с рекомендациями и риск инфекций области хирургического вмешательства после внесердечной хирургии.

Вступление:

Профилактика инфекции области хирургического вмешательства (ИОХВ) по-прежнему остается серьезной проблемой для системы здравоохранения, поскольку она наносит значительный ущерб общественному здравоохранению и значительно увеличивает расходы на здравоохранение. В настоящее время ИОХВ являются ведущей причиной инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, и осложняют примерно 2–5 % всех операций (1–3). ИОХВ затрагивает около 125 000 случаев ежегодно, что составляет почти миллион избыточных больничных дней и чуть менее 1,6 миллиарда долларов дополнительных расходов на здравоохранение (4). По оценкам, половину ИОХВ можно предотвратить (5), и неудивительно, что профилактика инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, была приоритетной задачей Министерства здравоохранения и социальных служб США (HHS) (6) в течение последних нескольких лет. . Публичная отчетность о результатах ИОХВ в настоящее время является обязательной, а возмещение затрат на лечение ИОХВ сокращается или отказывается (7,8) в попытке ограничить его распространение.

Несмотря на введение строгих мер и программ надзора, хирургические регистры по-прежнему показывают частоту ИОХВ около 2-5% (9,10), а ИОХВ остаются основной причиной длительной госпитализации, заболеваемости и смерти. Продолжающееся бремя здравоохранения, вызванное ИОХВ, требует более тщательного изучения текущей клинической практики, особенно в отношении периоперационного охвата антибиотиками. Несмотря на то, что введение своевременной периоперационной антибиотикопрофилактики в настоящее время является национальной мерой обеспечения качества анестезиологического обеспечения (11), многое еще предстоит узнать о повторном дозировании антибиотиков, корректировке веса и завершении инфузии антибиотиков до разреза кожи (7).

В этом исследовании будет предпринята попытка описать текущую практику периоперационной антибиотикопрофилактики в учреждениях MPOG, а также в подмножестве центров MPOG, предоставляющих данные NSQIP, для определения эффекта соответствующего периоперационного антимикробного покрытия на основе рекомендаций, в частности, в отношении выбора, времени, дозы на основе массы тела. корректировки и передозировки - на ССИ. Применимыми рекомендациями, по которым будет оцениваться приверженность, являются рекомендации Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA). Чтобы понять последствия соблюдения рекомендаций IDSA, исследователи предлагают использовать методологию сбора данных Американского колледжа хирургов - Национальной программы повышения качества хирургии (ACS-NSQIP) и интегрировать эти проспективно собранные данные о результатах из 6 центров MPOG с интраоперационной анестезией. данные электронной медицинской карты (EHR), доступные в MPOG. Помимо описательной цели описать текущую практику, наша основная гипотеза вывода состоит в том, что соблюдение рекомендаций IDSA в отношении надлежащего выбора антибиотиков, своевременного повторного дозирования антибиотиков, корректировки дозы в зависимости от веса и соответствующего времени инфузий для обеспечения завершения введения до разреза кожи будет связано с более низкой частотой ИОХВ при рассмотрении как по отдельности, так и в совокупности практик, при контроле общих искажающих факторов, доступных в наборах данных MPOG и NSQIP.

Методы На это многоцентровое обсервационное ретроспективное исследование было получено одобрение Йельского совета IRB. Ранее данные собирались в соответствии с зонтичным протоколом IRB в Мичиганском университете. Методология ACS-NSQIP была подробно описана в другом месте (12). Для части исследования NSQIP/MPOG будут извлечены данные, собранные с 01.01.2011 по 04.07.2018. Поскольку рекомендации IDSA были предложены 02/2013, для описательной части исследования, посвященной предикторам соблюдения рекомендаций, данные за период с 01/01/2014 по 04/07/2018 будут извлечены из базы данных MPOG.

Популяция пациентов В исследование потенциально могут быть включены все пациенты в возрасте 18 лет и старше, перенесшие неотложные внесердечные хирургические вмешательства, включающие разрез кожи. Для части исследования NSQIP/MPOG пациенты с состояниями, которые могут исказить анализ факторов риска ИОХВ, включая экстренное хирургическое вмешательство, открытую рану с инфекцией или без нее, текущую активную инфекцию, текущую предоперационную антибактериальную терапию, отсутствие периоперационной документации по антибиотикам/лекарствам, ИВЛ зависимость в течение 48 часов после операции, офтальмологических операций, трансплантации органов, предшествующей операции в течение 30 дней, операций по извлечению органов и ASA 5 или 6; будет исключен. Полный список критериев исключения из переменных ACS-NSQIP приведен в Приложении 1. Для описательного исследования практики применения антибиотиков MPOG исключения перечислены в Приложении 2.

Исследовательские факторы:

Следующие предоперационные клинические переменные MPOG и ACS-NSQIP будут оцениваться на предмет их связи с возникновением ИОХВ в первичном логическом анализе (в скобках указана исходная база данных): возраст (MPOG), мужской пол (MPOG), индекс массы тела (MPOG). ), сахарный диабет (NSQIP, текущий курильщик в течение 1 года (NSQIP), тяжелая ХОБЛ (NSQIP), застойная сердечная недостаточность в течение 30 дней (NSQIP), инфаркт миокарда в анамнезе (NSQIP), артериальная гипертензия (NSQIP), заболевания периферических сосудов в анамнезе (MPOG), потребность в постоянном диализе (NSQIP), транзиторные ишемические атаки или инсульт (NSQIP), диссеминированный рак (NSQIP), потеря 10% массы тела за 6 месяцев (NSQIP), использование стероидов при хроническом состоянии (NSQIP), химиотерапия в течение 30 дней (NSQIP) и физическое состояние ASA (MPOG).

Индекс массы тела будет преобразован в категориальные переменные на основе клинически значимой схемы классификации Всемирной организации здравоохранения (< 20, 20–25, 25–30, 30–35, 35–40, 40–50 и > 50 кг/м2). . Физический статус ASA будет преобразован в три категориальные фиктивные переменные: ASA 1, 2, 3 или 4. Сахарный диабет будет преобразован в две фиктивные переменные: сахарный диабет, требующий перорального гипогликемического лечения без инсулина (NSQIP), и сахарный диабет, требующий лечения инсулином с или без перорального гипогликемического средства (NSQIP).

Будут включены интраоперационные переменные, включая гипотензию, гипотермию, объем трансфузии, необходимость инфузии вазопрессоров/инотропов, медианный fiO2 и продолжительность операции.

Для интраоперационных переменных гипотония будет рассчитываться как время в минутах ниже среднего артериального давления 55 мм рт.ст. Объем трансфузии будет рассчитываться как количество единиц pRBC, перелитых между началом и концом операции. Потребность в инфузиях вазопрессоров и/или инотропных препаратов будет закодирована как да/нет на основании истории интраоперационной анестезии и будет включать только потребность в инфузиях без учета изолированного болюсного дозирования. Продолжительность операции будет рассчитываться как период времени от разреза до окончания операции. Будет рассчитано среднее значение FiO2, используемого во время операции.

Несмотря на то, что существует ряд исследований, сообщающих о влиянии гипотермии на ИОХВ после определенных операций, отсутствует консенсус в отношении показателя для измерения степени гипотермии, связанной с ИОХВ. Кроме того, интраоперационное измерение температуры подвержено многочисленным артефактам, таким как смещение устройства для измерения температуры от пациента. Чтобы свести к минимуму это, исследователи будут использовать алгоритм уменьшения артефактов. После удаления артефактов будет рассчитана средняя температура для использования в соответствующих моделях.

Конечные точки:

Первичной конечной точкой, с которой исследователи попытаются связать профилактику антибиотиками в соответствии с рекомендациями, будет возникновение ИОХВ, вынесенного по решению NSQIP, в период с 01.01.2011 по 04.07.2018. ИОХВ будет состоять из поверхностного (только кожа или подкожная ткань разреза), глубокого (глубокие мягкие ткани) и пространства органов (любой части анатомии, кроме разреза, который был вскрыт и обработан во время операции), как это предусмотрено NSQIP.

Надлежащая антибиотикопрофилактика:

Определение соответствующей антибиотикопрофилактики будет использоваться в соответствии с рекомендациями Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA), Общества хирургических инфекций (SIS) и Американского общества фармацевтов системы здравоохранения (ASHP) (13). Данные о времени, дозе, повторной дозировке и выборе антибиотиков будут получены от MPOG.

Выбор антибиотиков:

Руководство IDSA будет использоваться для оценки выбора антибиотиков (Приложение 3). Соответствующие антибиотики будут определены априори для всех кодов CPT на основе этих рекомендаций. Затем пациенты будут разделены на 2 группы на основе «выбора антибиотиков». При определенных сценариях для пациентов/больниц в руководствах рекомендуются дополнительные антибиотики или предпочтение определенному классу среди перечисленных антибиотиков в категории. План состоит в том, чтобы рассмотреть вопрос о выборе антибиотика в случае, если какой-либо антибиотик из перечисленных процедурных категорий используется для операции. В случае введения более одного антибиотика, как минимум один антибиотик или комбинация антибиотиков должны соответствовать рекомендациям.

Время введения антибиотиков по отношению к операционному разрезу будет кодироваться двумя способами: во-первых, как непрерывная переменная для оценки нелинейной связи между временем введения антибиотиков и ИОХВ (14). Во-вторых, сроки назначения антибиотиков будут дихотомизированы в зависимости от того, соответствуют ли они временному периоду существующих руководств и оцениваются как категориальная переменная для ее связи с ИОХВ. Для инфузий антибиотиков время начала введения антибиотика будет рассматриваться как время введения.

Дозирование с учетом корректировки веса будет рассматриваться в соответствии с теми же рекомендациями и считаться верным, если доза соответствующих антибиотиков соответствует минимальным требованиям для корректировки на основе массы тела. Для антибиотиков с весовыми рекомендациями в мг/кг (например, ванкомицин) дозировка на 10 % ниже расчетной дозы будет считаться соответствующей рекомендациям.

Повторная доза будет рассматриваться дихотомически и будет закодирована как приверженная, если продолжительность хирургического вмешательства требовала указанного в руководстве интервала повторной дозы, и такая доза была введена до этого интервала. В тех случаях, когда должно было произойти более одного эпизода повторной дозировки, приверженность повторной дозировке будет рассматриваться по принципу «все или ничего», при этом отсутствие какой-либо своевременной повторной дозировки в соответствии с рекомендациями будет кодироваться как несоблюдение.

Тенденции в использовании антибиотиков в соответствии с рекомендациями:

Исследователи также изучат тенденции в практике применения антибиотиков в соответствии с рекомендациями в базе данных MPOG, включая те учреждения, которые не предоставляют данные NSQIP в соответствии с исключениями в дополнении 2. В этом анализе будут рассмотрены временные тенденции внутри учреждения и изучена возможная ассоциация пациентов-кандидатов. факторы уровня и уровня учреждения. В частности, частота применения антибиотиков в соответствии с рекомендациями будет моделироваться с использованием метода множественной логистической регрессии со смешанными эффектами, который включает фиксированные эффекты, такие как время (и его полиномиальные члены, если подтверждается нелинейность), факторы на уровне учреждения (например, , тип учреждения, размер и т. д.) и переменные на уровне пациента, а также случайный эффект учреждения. Значимость (т. е. p < 0,05) коэффициента для временной переменной будет свидетельствовать о значительном общем эффекте тренда. Будут рассчитаны оценки уровня приверженности и их 95% доверительные интервалы (ДИ).

Статистический анализ:

Статистический анализ будет проводиться с использованием SAS версии 9.4 (Cary, NC). Двустороннее значение p

Для описательной цели, параллельно с приведенным выше анализом, будут изучены практические модели в учреждениях MPOG в отношении выбора антибиотиков, дозирования, повторного дозирования и времени. Будет изучено распределение приверженности этим практикам, а также предикторы приверженности этим практикам на уровне пациента, поставщика услуг и учреждения, индивидуально и в совокупности. Коробчатые, гусеничные и воронкообразные графики будут созданы для визуализации закономерностей/изменчивости показателей SSI и потенциального выявления необычных исполнителей как на местном уровне (т. учреждения) и на национальном уровне. На типичном воронкообразном графике ставки для конкретного учреждения могут быть нанесены на график в зависимости от объема дел учреждения с доверительным интервалом 95% и 99% (соответствующим 2 и 3 стандартным отклонениям), наложенным на ставки. Учреждения и поставщики услуг, ставки которых выходят за эти пределы, будут помечены как «отклоняющиеся» и подлежат дальнейшему изучению в связи с причиной аномальной изменчивости.

Для основной цели вывода сначала будет проведен одномерный анализ с использованием хи-квадрата Пирсона, точного критерия Фишера, t-критерия Стьюдента и U-критерия Манна-Уитни, чтобы исследовать связь всех предоперационных и интраоперационных переменных с результатами NSQIP. вынесено решение SSI. Как правило, в модель многомерной регрессии включаются только факторы с p 0,1 из однофакторного анализа. Однако в модель также будут включены клинические переменные с показанными доказательствами, влияющими на риск ИОХВ. Будут проверены коллинеарность, линейное предположение и предположение об аддитивности предикторов, а также будет исследовано нелинейное моделирование непрерывных предикторов (например, время инфузии). При необходимости будут проверены высококоррелированные группы предикторов, а размерность будет снижена либо за счет знания предмета (т. е. основных компонентов), либо за счет простых баллов.

После изучения распространенности или характера ИОХВ в различных центрах или типах хирургических вмешательств с использованием процедуры SAS GLIMMIX будут разработаны четыре различные кластерные или смешанные модели множественной логистической регрессии, чтобы связать исход ИОХВ с каждым компонентом доменов интраоперационной антибиотикотерапии: выбор, интервал повторного дозирования, корректировка на основе массы тела и критерии времени введения. В частности, исследователи предлагают проверить гипотезу о том, что правильный выбор антибиотика, своевременное дозирование антибиотика, повторное дозирование, корректировка дозы в зависимости от массы тела в соответствии с рекомендациями, надлежащее время инфузии для обеспечения завершения введения до разреза кожи будут независимо связаны с более низким заболеваемость ИОХВ при контроле значительных помех. Будут включены случайные эффекты для больниц и анестезиологов, чтобы решить проблему кластеризации различных хирургических случаев. Исследователи изучат влияние модификации других конкретных факторов, добавив их в модель в качестве фиксированных факторов, которые включают демографические данные на уровне пациента, такие как возраст, состояние здоровья пациента (класс ASA), ИМТ, пол, раса/этническая принадлежность и ACS-NSQIP. предоперационные и другие операционные переменные. В дополнение к p-значениям, как показателям величины эффекта, исследователи также будут сообщать скорректированные отношения шансов и 95% доверительные интервалы для каждой независимой переменной в окончательной модели, сравнивая вероятность ИОХВ среди пациентов с фактором риска и без него.

Будет создана фиктивная переменная, которая закодирована как «Да», если соблюдается соблюдение рекомендаций для всех четырех областей интраоперационной антибиотикотерапии, или «Нет» в противном случае, после чего будет проверена связь этой фиктивной переменной с вероятностью ИОХВ. Это помогло бы количественно оценить совокупный эффект соблюдения рекомендаций по SSI. Наконец, общая модель, включающая все домены, предоперационные и операционные переменные ACS-NSQIP, а также показатель хирургической сложности, будет разработана с использованием той же методологии, описанной выше.

В целях диагностики производительности модели величина изменчивости результата SSI, которая объясняется каждой регрессионной моделью, будет количественно определяться скорректированной статистикой R2, а эффективность различения модели будет оцениваться с помощью C-статистики (т. АУК). Тест соответствия Хосмера-Лемешова (GOF) будет использоваться для проверки того, хорошо ли окончательная модель соответствует данным. P-значение GOF > 0,05 обычно указывает, является ли модель подходящей или хорошо откалиброванной. Модель будет проходить внутреннюю проверку с использованием метода повторной выборки начальной загрузки для оценки возможности переобучения.

Стоит отметить, что по состоянию на июнь 2018 года в MPOG было зарегистрировано около 9,3 миллиона уникальных случаев (и их количество ежемесячно растет) с достаточным количеством пациентов для разработки описательной регрессионной модели с рядом переменных. Учитывая эмпирическое правило поддержания 10 событий на переменную (EPV) в модели многомерной логистической регрессии, исследователи будут иметь более чем достаточное число для точной оценки до сотен предикторов (когда это применимо, учитываются различные категории для дискретной переменной). в качестве предиктора) в окончательной модели. То есть переоснащение, скорее всего, не будет проблемой в текущем исследовании. Тем не менее, исследователи внимательно изучат этот вопрос при разработке наших моделей. Если EPV >= 10 не может казаться не гарантированным, исследователи предпочтут использовать штрафной метод — оператор наименьшего абсолютного сокращения и выбора (LASSO) для выбора переменных (признаков), чтобы сначала создать подмножество потенциально важных предикторов, который затем будет подвергнут нашей стандартной процедуре выбора переменных, описанной выше, для выбора окончательной спецификации списка.

Анализ мощности:

Хотя это наблюдательный анализ, который не включает в себя набор пациентов, важен анализ мощности, чтобы установить, что база данных может обнаружить клинически значимое и статистически значимое различие. Предыдущие вмешательства по профилактике ИОХВ, такие как нормотермия, профилактика антибиотиками и подготовка к хирургическому вмешательству с применением хлоргексидина, продемонстрировали относительный уровень снижения риска в диапазоне от 40% до 70%. Для целей этого анализа мощности предполагается, что консервативная польза составляет всего 20% для каждого из интраоперационных вмешательств или группы как «связки». Обзор литературы показывает, что общая частота ИОХВ составляет около 4%. Относительное снижение на 20% приведет к наблюдаемому показателю ИОХВ в размере 3,2%. Предполагая, что уровень «надлежащего использования антибиотиков» составляет 92%, критерий хи-квадрат с двусторонним уровнем значимости 0,05 будет иметь мощность 80% для обнаружения разницы между этими двумя показателями, когда общий размер выборки составляет 55 637 человек. В совокупности учреждения, представленные в этом предложении, уже предлагают достаточно случаев ACS-NSQIP с интегрированными данными EHR анестезии.

Заданные анализы чувствительности:

1. Будет проведен анализ чувствительности, в ходе которого будет предпринята попытка создать когорту пациентов, получающих и не получающих рекомендованную приверженную антибиотикопрофилактику, с сопоставимой оценкой предрасположенности, чтобы измерить возможную связь такой приверженности с тем же исходом ИОХВ, что и выше.

   В этом анализе чувствительности вместо ковариационной корректировки регрессии в нашем первичном анализе исследователи будут использовать метод оценки склонности для ковариационной корректировки потенциального смешения. Показатели склонности будут разработаны для прогнозирования тех, кто получает или не получает рекомендованную антибиотикопрофилактику в соответствии с рекомендациями, чтобы решить потенциальные проблемы систематической ошибки отбора. Показатели предрасположенности будут разработаны с использованием моделей логистической регрессии для прогнозирования группы воздействия с использованием дихотомической переменной индикатора результата для воздействия (1 = прием антибиотиков в соответствии с рекомендациями, 0 = не получение антибиотиков в соответствии с рекомендациями). Исследователи выберут неэкономный набор ковариат, как указано в описании первичного аналитического моделирования. Затем пациенты в двух группах воздействия будут сопоставляться, сначала путем точного сопоставления по учреждению, возрасту пациента в годах и коду CPT анестезии, а затем сопоставлению показателей склонности с использованием жадного метода, реализованного в макросе %GMATCH SAS (Mayo Clinic, Rochester, Миннесота) или аналогичный алгоритм, основанный на близости показателей индивидуальной предрасположенности. Чтобы оценить, был ли достигнут надлежащий баланс ковариатов между каждой группой, будет рассчитана стандартизированная разница (d) для каждой ковариаты. Если это соответствует пороговому значению < 10% (15), ковариаты будут считаться в целом хорошо сбалансированными. Если остаточный дисбаланс существует и считается значительным, будет рассмотрен итеративный пересчет показателей склонности с дополнительными ковариатами-кандидатами. Наконец, подойдут более простые модели множественной логистической регрессии со смешанными эффектами для результата SSI с фиксированным эффектом переменной воздействия. Если точное совпадение внутри учреждения приводит к уменьшению количества успешно сопоставленных образцов, исследователи рассмотрят возможность исключения его из точного совпадения и включения эффекта случайного учреждения в окончательный анализ сопоставления показателей склонности.

2. Принимая во внимание проблему уменьшения размера выборки при сопоставлении, будет проведен еще один анализ чувствительности, в котором будет использоваться метод взвешивания обратной вероятности лечения (воздействия) с использованием полученных показателей склонности для сравнения исхода SSI между двумя группами (1 = получающие рекомендации – антибиотикопрофилактика в соответствии с рекомендациями, 0 = не получают), так как метод взвешивания позволит нам включить всех пациентов в окончательный анализ.
3. В случае значимой связи между применением антибиотиков в соответствии с рекомендациями и ИОХВ мы изучим, насколько распространенным и мощным должен быть неизмеряемый вмешивающийся фактор, чтобы иметь возможность стереть наблюдаемую разницу. То есть смоделируйте устойчивость наблюдаемой связи перед лицом гипотетического неизмеряемого вмешивающегося фактора, как описано Lin, et al (16). Для этого анализа модель характеристик гипотетического неизмеренного бинарного фактора, который мог бы объяснить наблюдаемые различия в шансах ИОХВ между пациентами с приверженными и несоблюдающими дозировками антибиотиков, с использованием широкого диапазона правдоподобных значений для размера эффекта и распространенности. такого неизмеримого путаницы.
4. Как упоминалось выше, для антибиотиков с весовыми рекомендациями в мг/кг (например, ванкомицин) дозировка в пределах 10% от расчетной дозы будет считаться соответствующей рекомендациям. Чтобы оценить взаимосвязь дозирования этих антибиотиков с ИОХВ, также будет проведен анализ чувствительности путем распределения пациентов в пределах 25% от расчетной дозы в группы, соблюдающие рекомендации.