El papel de la administración perioperatoria de antibióticos que cumple con las pautas y el riesgo de infecciones del sitio quirúrgico después de una cirugía no cardíaca.

Introducción:

La prevención de la infección del sitio quirúrgico (SSI, por sus siglas en inglés) continúa siendo un desafío importante para el sistema de atención médica, ya que incurre en un costo considerable para la salud pública y aumenta significativamente los costos de la atención médica. Las ISQ son ahora la principal causa de infecciones relacionadas con la atención de la salud y complican alrededor del 2-5 % de todas las cirugías(1-3). Las SSI afectan a unos 125 000 casos al año, lo que representa casi un millón de días de hospitalización adicionales y poco menos de $1600 millones en costos adicionales de atención médica(4). Se estima que la mitad de las SSI se pueden prevenir(5) y, como era de esperar, la prevención de las infecciones relacionadas con la atención médica ha sido un objetivo prioritario del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU. (HHS)(6) durante los últimos años. . La notificación pública de los resultados de SSI ahora es obligatoria y el reembolso por el manejo de SSI se está reduciendo o denegando (7,8) en un esfuerzo por frenar su incidencia.

A pesar de la institución de medidas estrictas y programas de vigilancia, los registros quirúrgicos siguen mostrando tasas de SSI de alrededor del 2-5 %(9,10) y las SSI siguen siendo una causa clave de hospitalización prolongada, morbilidad y muerte. La carga continua de atención de la salud causada por la SSI exige un examen más detenido de las prácticas clínicas actuales, especialmente en lo que respecta a la cobertura antibiótica perioperatoria. Aunque la institución de la profilaxis antibiótica perioperatoria oportuna es ahora una Medida Nacional de Atención de Anestesia de Calidad(11), queda mucho por saber sobre la redosificación de antibióticos, los ajustes basados ​​en el peso y la finalización de la infusión de antibióticos antes de la incisión en la piel(7).

Este estudio buscará describir la práctica actual de profilaxis antibiótica perioperatoria entre las instituciones MPOG, y en el subconjunto de centros MPOG que aportan datos NSQIP, para identificar el efecto de la cobertura antimicrobiana perioperatoria adecuada basada en las pautas, específicamente con respecto a la selección, el momento y la dosis basada en el peso. ajustes y redosificación - en SSI. Las pautas aplicables contra las cuales se evaluará la adherencia son las de la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas (IDSA). Para comprender los efectos del cumplimiento de las pautas de la IDSA, los investigadores proponen utilizar la metodología de recopilación de datos del Programa Nacional de Mejoramiento de la Calidad Quirúrgica (ACS-NSQIP) del Colegio Estadounidense de Cirujanos e integrar estos datos de resultados recopilados prospectivamente de 6 centros dentro de MPOG con anestesia intraoperatoria datos de registro de salud electrónico (EHR) disponibles dentro de MPOG. Más allá del objetivo descriptivo de describir la práctica actual, nuestra hipótesis inferencial principal es que el cumplimiento de las pautas de la IDSA con respecto a la selección adecuada de antibióticos, la redosificación oportuna de antibióticos, los ajustes de dosis basados ​​en el peso y el momento adecuado de las infusiones para garantizar la finalización de la administración antes de la incisión en la piel estarán asociados con una menor incidencia de ISQ cuando se consideran individualmente y como una canasta de prácticas, mientras se controlan los factores de confusión comunes disponibles dentro de los conjuntos de datos MPOG y NSQIP.

Métodos Se obtuvo la aprobación del IRB de Yale para este estudio retrospectivo observacional multicéntrico. Los datos se recopilaron previamente bajo un protocolo IRB general dentro de la Universidad de Michigan. La metodología ACS-NSQIP se ha descrito en detalle en otro lugar(12). Para la parte del estudio NSQIP/MPOG, se extraerán los datos recopilados del 01/01/2011 al 04/07/2018. Dado que las pautas de IDSA se propusieron en 02/2013, para la parte descriptiva del estudio que analiza los predictores de la adherencia a las pautas, los datos del 01/01/2014 al 04/07/2018 se extraerán de la base de datos MPOG.

Población de pacientes Todos los pacientes mayores de 18 años que se sometan a procedimientos quirúrgicos no cardíacos no emergentes que impliquen una incisión en la piel se incluirán potencialmente en el estudio. Para la parte del estudio NSQIP/MPOG, los pacientes con afecciones que podrían confundir el análisis de los factores de riesgo de SSI, incluida la cirugía de emergencia, herida abierta con o sin infección, infección activa actual, terapia antibiótica preoperatoria en curso, falta de documentación perioperatoria de antibióticos/medicamentos, ventilador dependencia dentro de las 48 horas de la cirugía, cirugías oftálmicas, trasplantes de órganos, operación previa dentro de los 30 días, cirugías de extracción de órganos y ASA 5 o 6; será excluido. En el Suplemento 1 se documenta una lista completa de los criterios de exclusión de las variables del ACS-NSQIP. Para el estudio descriptivo de las prácticas de antibióticos MPOG, las exclusiones se enumeran en el Suplemento 2.

Factores exploratorios:

Las siguientes variables clínicas preoperatorias MPOG y ACS-NSQIP serán evaluadas por su relación con la ocurrencia de ISQ en los análisis inferenciales primarios (los paréntesis indican la base de datos fuente): edad (MPOG), sexo masculino (MPOG), índice de masa corporal (MPOG ), diabetes mellitus (NSQIP, fumador actual dentro de 1 año (NSQIP), EPOC grave (NSQIP), insuficiencia cardíaca congestiva dentro de los 30 días (NSQIP), antecedentes de infarto de miocardio (NSQIP), hipertensión (NSQIP), antecedentes de enfermedad vascular periférica (MPOG), requisitos de diálisis continua (NSQIP), ataques isquémicos transitorios o accidente cerebrovascular (NSQIP), cáncer diseminado (NSQIP), pérdida del 10 % del peso corporal en 6 meses (NSQIP), uso de esteroides para una afección crónica (NSQIP), quimioterapia dentro de los 30 días (NSQIP) y estado físico ASA (MPOG).

El índice de masa corporal se transformará en variables categóricas según el esquema de clasificación clínicamente relevante de la Organización Mundial de la Salud (< 20, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-50 y > 50 kg/m2) . El estado físico ASA se transformará en tres variables ficticias categóricas: ASA 1, 2, 3 o 4. La diabetes mellitus se transformará en dos variables ficticias: diabetes mellitus que requiere tratamiento hipoglucemiante oral sin insulina (NSQIP) y diabetes mellitus que requiere tratamiento con insulina con o sin hipoglucemiantes orales (NSQIP).

Se incluirán variables intraoperatorias que incluyen hipotensión, hipotermia, volumen de transfusión, necesidad de infusión de vasopresores/inotrópicos, mediana de fiO2 y duración de la cirugía.

Para las variables intraoperatorias, la hipotensión se calculará como el tiempo en minutos por debajo de PAM 55 mmHg. El volumen de transfusión se calculará como el número de unidades de pRBC transfundidas entre el inicio y el final de la cirugía. La necesidad de infusiones de vasopresores y/o inotrópicos se codificará como sí/no según el registro anestésico intraoperatorio e incluyendo solo la necesidad de infusiones sin tener en cuenta la dosificación en bolos aislados. La duración de la cirugía se calculará como el período de tiempo desde la incisión hasta el final de la cirugía. Se calculará la mediana de FiO2 utilizada durante las cirugías.

Aunque hay una serie de estudios que informan el efecto de la hipotermia en la ISQ después de ciertas cirugías, falta un consenso sobre una métrica para medir la magnitud de la hipotermia asociada con la ISQ. Además, la medición de temperatura intraoperatoria está sujeta a numerosos artefactos, como el desprendimiento del dispositivo de medición de temperatura del paciente. Para minimizar esto, los investigadores utilizarán el algoritmo de reducción de artefactos. Después de eliminar el artefacto, se calculará la temperatura media para su uso en los modelos relevantes.

Puntos finales:

El criterio principal de valoración con el que los investigadores intentarán asociar la profilaxis antibiótica que cumpla las directrices será la aparición de una SSI adjudicada por el NSQIP durante el período comprendido entre el 01/01/2011 y el 04/07/2018. Las SSI serán una combinación de superficie (solo piel o tejido subcutáneo de la incisión), profunda (tejidos blandos profundos) y espacio de órganos (cualquier parte de la anatomía que no sea la incisión, que se haya abierto y manipulado durante la operación), según lo dispuesto por NSQIP.

Profilaxis antibiótica adecuada:

La definición de profilaxis antibiótica adecuada se utilizará según las pautas de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA), la Sociedad de Infecciones Quirúrgicas (SIS) y la Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos del Sistema de Salud (ASHP) (13). Los datos sobre el momento, la dosis, la redosificación y la elección de antibióticos se obtendrán de MPOG.

Elección de antibióticos:

Las pautas de IDSA se utilizarán para evaluar la elección de antibióticos (Suplemento 3). Los antibióticos apropiados se decidirán a priori para todos los códigos CPT según estas pautas. Luego, los pacientes se clasificarán en 2 grupos según la "elección de antibióticos". Bajo ciertos escenarios basados ​​en pacientes/hospitales, las pautas recomiendan antibióticos adicionales o una preferencia hacia una clase determinada entre los antibióticos enumerados en la categoría. El plan es considerar la elección del antibiótico como apropiada si se utiliza cualquier antibiótico de la categoría de procedimiento enumerada para la cirugía. En caso de que se administre más de un antibiótico, al menos un antibiótico o una combinación de antibióticos debe cumplir con las recomendaciones.

El momento de los antibióticos con respecto a la incisión quirúrgica se codificará de dos maneras, primero como una variable continua para evaluar la asociación no lineal entre el momento del antibiótico y la ISQ(14). En segundo lugar, se dicotomizará el momento de la administración de antibióticos si se ajusta al período de tiempo de las guías existentes y se evaluará como una variable categórica para su asociación con ISQ. Para las infusiones de antibióticos, el inicio del antibiótico se considerará como el momento de la administración.

La dosificación con respecto al ajuste de peso se considerará en referencia a las mismas pautas y se considerará adherente si la dosis de los antibióticos apropiados cumple con el requisito mínimo para el ajuste basado en el peso. Para los antibióticos con pautas basadas en el peso en mg/kg (por ejemplo, vancomicina), la dosificación de hasta un 10 % por debajo de la dosis calculada se considerará conforme a las pautas.

La redosificación se considerará de forma dicotómica y se codificará como adherente si la duración de la cirugía requirió un intervalo de redosificación indicado en las guías y dicha dosis se administró antes de ese intervalo. En los casos en los que debería haber ocurrido más de un episodio de redosificación, la adherencia a la redosificación se considerará en forma de todo o nada, por lo que la falta de una redosificación oportuna conforme a la guía se codificará como no adherencia.

Tendencias en el uso de antibióticos que cumplen con las pautas:

Los investigadores también investigarán las tendencias en las prácticas de antibióticos que cumplen con las pautas dentro de la base de datos de MPOG, incluidas aquellas instituciones que no contribuyen con los datos del NSQIP según las exclusiones en el suplemento 2. Este análisis considerará las tendencias temporales dentro de la institución y examinará la posible asociación de pacientes candidatos. nivel y factores a nivel de la institución. Más específicamente, las tasas de prácticas antibióticas que cumplen con las pautas se modelarán utilizando el método de regresión logística múltiple de efectos mixtos que incluye efectos fijos como el tiempo (y términos polinómicos del mismo si se confirma la no linealidad), factores a nivel institucional (p. , tipo de institución, tamaño, etc.) y variables a nivel del paciente, y efecto aleatorio de la institución. La importancia (es decir, p < 0,05) del coeficiente para la variable de tiempo será indicativa de un efecto de tendencia general significativo. Se calcularán las estimaciones de la tasa de adherencia y sus intervalos de confianza (IC) del 95%.

Análisis estadístico:

El análisis estadístico se realizará utilizando la versión 9.4 de SAS (Cary, NC). Un valor p de dos colas

Para el objetivo descriptivo, en paralelo con el análisis anterior, se examinarán los patrones de práctica en las instituciones de MPOG en relación con la selección, la dosificación, la redosificación y el momento del antibiótico. Se examinará la distribución de la adherencia a estas prácticas, y se examinarán los predictores de adherencia a estas prácticas a nivel de paciente, proveedor e institución, individualmente y en conjunto. Se generarán diagramas de caja, diagramas de oruga y diagramas de embudo para visualizar los patrones/la variabilidad de las tasas de SSI y, potencialmente, señalar los desempeños inusuales tanto a nivel local (es decir, institución) y a nivel nacional. En un gráfico de embudo típico, las tasas específicas de la institución se pueden trazar contra el volumen de casos de la institución con límites de confianza del 95% y 99% (correspondientes a 2 y 3 desviaciones estándar) superpuestos alrededor de las tasas. Las instituciones y los proveedores con tarifas fuera de estos límites se marcarán como "atípicos" y estarán sujetos a un escrutinio adicional para determinar el motivo de la variabilidad anormal.

Para el objetivo principal de inferencia, primero se realizarán análisis univariados utilizando Pearson Chi-Square, la prueba exacta de Fisher, la prueba t de Student y la prueba U de Mann Whitney, según corresponda, para investigar la asociación de todas las variables preoperatorias e intraoperatorias con el resultado del NSQIP- SSI adjudicado. En general, solo los factores con p 0.1 del análisis univariante se incluirán en el modelo de regresión multivariable. Sin embargo, las variables clínicas con evidencias demostradas que afectan el riesgo de ISQ también se incluirán en el modelo. Se comprobará la colinealidad, la suposición lineal y la suposición de aditividad de los predictores, y se investigará el modelado no lineal de predictores continuos (p. ej., tiempo de infusión). Si es necesario, se examinarán grupos de predictores altamente correlacionados y la dimensionalidad se reducirá ya sea por el conocimiento de la materia (es decir, los componentes principales) o por puntajes de puntos simples.

Después de examinar la prevalencia o los patrones de SSI por diferentes centros o tipos de cirugía, se desarrollarán cuatro modelos distintos de regresión logística múltiple agrupados o de efectos mixtos utilizando el procedimiento SAS GLIMMIX para asociar el resultado de SSI con cada componente de los dominios de manejo de antibióticos intraoperatorios: elección, criterios de intervalo de redosificación, ajuste basado en el peso y tiempo de administración. Específicamente, los investigadores proponen probar la hipótesis de que la elección correcta de antibióticos, la dosificación oportuna de antibióticos, la redosificación, los ajustes de dosis basados ​​en el peso de acuerdo con las pautas, el momento adecuado de las infusiones para garantizar la finalización de la administración antes de la incisión en la piel se asociarán de forma independiente con una menor incidencia de ISQ mientras se controlan los factores de confusión significativos. Se incluirán efectos aleatorios para hospitales y proveedores de anestesia para abordar la agrupación de diferentes casos quirúrgicos. Los investigadores examinarán los efectos de modificación de otros factores específicos, agregándolos al modelo como factores fijos, que incluyen datos demográficos a nivel del paciente como la edad, la salud del paciente (clase ASA), el IMC, el sexo, la raza/etnicidad y el ACS-NSQIP. variables preoperatorias y otras operatorias. Además de los valores de p, como medidas de los tamaños del efecto, los investigadores también informarán las razones de probabilidad ajustadas y los intervalos de confianza del 95 % para cada variable independiente en el modelo final, comparando la probabilidad de SSI entre pacientes con y sin el factor de riesgo.

Se creará una variable ficticia que se codificará como "Sí" si se cumplen las directrices para los cuatro dominios de manejo intraoperatorio de antibióticos o "No" en caso contrario, luego se probará la asociación de esta variable ficticia con la probabilidad de ISQ. Esto ayudaría a cuantificar un efecto compuesto para la adherencia a la orientación sobre el SSI. Finalmente, se desarrollará un modelo general que incorpore todos los dominios, las variables ACS-NSQIP preoperatorias y quirúrgicas y la puntuación de complejidad quirúrgica utilizando la misma metodología descrita anteriormente.

A los efectos del diagnóstico del rendimiento del modelo, la cantidad de variabilidad en el resultado de SSI explicada por cada modelo de regresión se cuantificará mediante la estadística R2 ajustada, y el rendimiento de discriminación del modelo se evaluará mediante la estadística C (es decir, AUC). Se utilizará la prueba de bondad de ajuste (GOF) de Hosmer-Lemeshow para comprobar si el modelo final se ajusta bien a los datos. Un valor GOF P > 0,05 generalmente indicará si un modelo se ajusta bien o está bien calibrado. El modelo se validará internamente utilizando una técnica de arranque de remuestreo para evaluar la posibilidad de sobreajuste.

Vale la pena señalar que había aproximadamente 9,3 millones de casos únicos en MPOG a junio de 2018 (y creciendo mensualmente), con un número adecuado de pacientes para desarrollar un modelo de regresión descriptivo con una serie de variables. Dada la regla general de mantener 10 eventos por variable (EPV) en el modelo de regresión logística multivariable, los investigadores tendrán números más que suficientes para estimar con precisión hasta cientos de predictores (cuando corresponda, se cuentan diferentes categorías para una variable discreta). como predictor) en el modelo final. Es decir, es probable que el sobreajuste no sea una preocupación en el estudio actual. Sin embargo, los investigadores evaluarán de cerca el problema al desarrollar nuestros modelos. Si EPV >= 10 parece no estar garantizado, los investigadores optarán por utilizar el método penalizado: el operador de selección y contracción mínima absoluta (LASSO) para la selección de variables (características) para crear primero un subconjunto de posibles predictores importantes, que luego estará sujeto a nuestro procedimiento estándar de selección de variables descrito anteriormente para seleccionar la especificación final de la lista.

Análisis de potencia:

Aunque este es un análisis observacional que no involucra el reclutamiento de pacientes, es importante un análisis de potencia para establecer que la base de datos puede detectar una diferencia clínicamente significativa y estadísticamente significativa. Las intervenciones previas de prevención de SSI, como la normotermia, la profilaxis con antibióticos y la preparación quirúrgica con clorhexidina, han demostrado tasas de reducción del riesgo relativo que oscilan entre el 40 % y el 70 %. Para efectos de este análisis de poder, se supondrá un beneficio conservador de sólo el 20% para cada una de las intervenciones intraoperatorias, o el grupo como un "paquete". La revisión de la literatura demuestra una incidencia compuesta de SSI de alrededor del 4%. Una reducción relativa del 20 % daría como resultado una tasa observada de ISQ del 3,2 %. Suponiendo que la tasa de "uso apropiado de antibióticos" es del 92 %, una prueba de chi cuadrado con un nivel de significación bilateral de 0,05 tendrá un poder del 80 % para detectar la diferencia entre estas dos tasas cuando el tamaño total de la muestra sea 55 637. En conjunto, las instituciones presentadas en esta propuesta ya ofrecen suficientes casos ACS-NSQIP con datos integrados de EHR de anestesia.

Análisis de sensibilidad preespecificados:

1. Se llevará a cabo un análisis de sensibilidad en el que se intentará crear una cohorte de pacientes que reciban vs. que no reciban profilaxis antibiótica adherente a las pautas para medir la posible asociación de dicha adherencia con el mismo resultado de SSI que el anterior.

   En este análisis de sensibilidad, en lugar del ajuste de covariables de regresión en nuestro análisis principal, los investigadores utilizarán el método de puntaje de propensión para el ajuste de covariables de posibles factores de confusión. Los puntajes de propensión se desarrollarán para predecir aquellos que reciben frente a los que no reciben profilaxis antibiótica adherente a las pautas para abordar posibles problemas de sesgo de selección. Los puntajes de propensión se desarrollarán usando modelos de regresión logística para predecir el grupo de exposición usando una variable indicadora de resultado dicotómica para la exposición (1 = recibir antibióticos según las pautas, 0 = no recibir antibióticos según las pautas). Los investigadores seleccionarán un conjunto no parsimonioso de covariables como se indica en la descripción del modelo analítico principal. Luego, los pacientes en dos grupos de exposición serán emparejados, primero a través de la coincidencia exacta por institución, edad del paciente en años y código CPT de anestesia, seguido por la coincidencia de puntuación de propensión usando el método greedy implementado en la macro %GMATCH SAS (Mayo Clinic, Rochester, EE. Minnesota), o un algoritmo similar basado en la proximidad de los puntajes de propensión individuales. Para evaluar si se ha logrado el equilibrio adecuado en las covariables entre cada grupo, se calculará la diferencia estandarizada (d) para cada covariable. Si alcanza un valor umbral < 10 %(15), se considerará que las covariables están generalmente bien equilibradas. Si existe un desequilibrio residual y se considera significativo, se considerará el recálculo iterativo de las puntuaciones de propensión con covariables candidatas adicionales. Por último, se ajustarán modelos de regresión logística múltiple de efectos mixtos más simples del resultado de SSI con el efecto fijo de la variable de exposición. Si el cotejo exacto dentro de la institución provoca una disminución de las muestras pareadas con éxito, los investigadores considerarán eliminarlo del cotejo exacto e incluir un efecto de institución aleatoria en el análisis final de pareamiento de puntaje de propensión.

2. Teniendo en cuenta la cuestión de la disminución del tamaño de la muestra durante el emparejamiento, se realizará otro análisis de sensibilidad en el que se utilizará el método de ponderación de la probabilidad inversa del tratamiento (exposición) utilizando puntuaciones de propensión derivadas para comparar el resultado de SSI entre dos grupos (1 = que recibe profilaxis antibiótica adherente a la guía, 0 = no recibir), ya que el método de ponderación nos permitirá incluir a todos los pacientes en el análisis final.
3. En el caso de una asociación significativa entre la administración de antibióticos según las pautas y la SSI, exploraremos qué tan frecuente y poderoso habría sido necesario un factor de confusión no medido para poder borrar la diferencia observada. Es decir, modele la solidez de una asociación observada frente a un factor de confusión hipotético no medido como lo describen Lin, et al(16). Para este análisis, un modelo de las características de un factor de confusión binario no medido hipotético que podría haber explicado las diferencias observadas en las probabilidades de SSI entre pacientes con dosificación de antibióticos adherente frente a no adherente, utilizando una amplia gama de valores plausibles para el tamaño del efecto y la prevalencia. de tal confusor no medido.
4. Como se mencionó anteriormente, para los antibióticos con pautas basadas en el peso en mg/kg (por ejemplo, vancomicina), la dosificación dentro del 10 % de la dosis calculada se considerará conforme a las pautas. Para evaluar la correlación de la dosificación de estos antibióticos en SSI, también se realizará un análisis de sensibilidad clasificando a los pacientes dentro del 25% de la dosis calculada en el grupo adherente a la guía.