Rollen til perioperativ antibiotikaadministrasjon som følger retningslinjene og risikoen for infeksjoner på operasjonsstedet etter ikke-hjertekirurgi.

Introduksjon:

Forebygging av infeksjon på operasjonsstedet (SSI) fortsetter å være en stor utfordring for helsevesenet siden det pådrar seg en betydelig belastning på folkehelsen og øker kostnadene for helsevesenet betydelig. SSI-er er nå den ledende årsaken til helserelaterte infeksjoner, og kompliserer omtrent 2-5 % av alle operasjoner(1-3). SSI-er påvirker rundt 125 000 tilfeller årlig, noe som utgjør nesten en million overskytende sykehusdager og i underkant av 1,6 milliarder dollar i ekstra helsekostnader(4). Det anslås at halvparten av SSI-er kan forebygges(5), og ikke overraskende har forebygging av helsevesen-assosierte infeksjoner vært et prioritert mål for det amerikanske departementet for helse og menneskelige tjenester (HHS)(6) de siste årene . Offentlig rapportering av SSI-utfall er nå obligatorisk og refusjon for håndtering av SSI-er reduseres eller nektes(7,8) i et forsøk på å dempe forekomsten.

Til tross for innføring av strenge tiltak og overvåkingsprogrammer, fortsetter kirurgiske registre å vise SSI-rater på rundt 2-5 % (9,10), og SSI er fortsatt en nøkkelårsak til langvarig sykehusinnleggelse, sykelighet og død. Den fortsatte helsebyrden forårsaket av SSI krever nærmere gransking av gjeldende klinisk praksis, spesielt knyttet til perioperativ antibiotikadekning. Selv om institusjonen av rettidig perioperativ antibiotikaprofylakse nå er et nasjonalt kvalitetsanestesiomsorgstiltak(11), gjenstår mye å vite om antibiotikaredosering, vektbaserte justeringer og fullføring av antibiotikainfusjon før hudsnitt(7).

Denne studien vil søke å beskrive gjeldende praksis for perioperativ antibiotikaprofylakse blant MPOG-institusjoner, og i undergruppen av MPOG-sentre som bidrar med NSQIP-data, for å identifisere effekten av passende retningslinjebasert perioperativ antimikrobiell dekning - spesifikt angående valg, timing, vektbasert dose justeringer, og omdosering - på SSI. De gjeldende retningslinjene som etterlevelse vil bli vurdert er retningslinjene fra Infectious Disease Society of American (IDSA). For å forstå effekten av overholdelse av IDSA-retningslinjer, foreslår etterforskerne å bruke American College of Surgeons - National Surgical Quality Improvement Program (ACS-NSQIP) datainnsamlingsmetodikk, og å integrere disse prospektivt innsamlede utfallsdataene fra 6 sentre innen MPOG med intraoperativ anestesi elektronisk helsejournal (EPJ) data tilgjengelig i MPOG. Utover det beskrivende målet om å beskrive gjeldende praksis, er vår primære slutningshypotese at overholdelse av IDSA-retningslinjer angående passende antibiotikavalg, rettidig omdosering av antibiotika, vektbaserte dosejusteringer og passende tidspunkt for infusjoner for å sikre fullføring av administrering før hudsnitt vil være assosiert med en lavere forekomst av SSI-er når de vurderes både individuelt og som en kurv av praksis, samtidig som man kontrollerer for vanlige forvekslinger tilgjengelig i MPOG- og NSQIP-datasettene.

Metodegodkjenning er innhentet fra Yale IRB for denne multisenter, observasjonsretrospektive studien. Data har tidligere blitt samlet inn under en paraply IRB-protokoll ved University of Michigan. ACS-NSQIP-metodikken er beskrevet i detalj andre steder(12). For NSQIP/MPOG-delen av studien vil data samlet fra 01/01/2011 til 07/04/2018 bli trukket ut. Siden IDSA-retningslinjene ble foreslått i 02/2013, for den beskrivende delen av studien som ser på prediktorer for overholdelse av retningslinjer, vil data fra 01/01/2014 til 07/04/2018 bli hentet ut fra MPOG-databasen.

Pasientpopulasjon Alle pasienter lik eller eldre enn 18 år som gjennomgår ikke-emergent ikke-hjertekirurgiske prosedyrer som involverer et hudsnitt vil potensielt bli inkludert i studien. For NSQIP/MPOG-delen av studien, pasienter med tilstander som kan forvirre analysen av SSI-risikofaktorer, inkludert akuttkirurgi, åpent sår med eller uten infeksjon, nåværende aktiv infeksjon, pågående preoperativ antibiotikabehandling, manglende dokumentasjon for perioperativ antibiotika/medisinering, ventilator avhengighet innen 48 timer etter operasjon, oftalmiske operasjoner, organtransplantasjoner, tidligere operasjon innen 30 dager, organhøstingsoperasjoner og ASA 5 eller 6; vil bli ekskludert. En fullstendig liste over eksklusjonskriteriene fra ACS-NSQIP-variabler er dokumentert i tillegg 1. For den beskrivende studien av MPOG-antibiotikapraksis er unntakene oppført i tillegg 2.

Utforskende faktorer:

Følgende MPOG og ACS-NSQIP preoperative kliniske variabler vil bli evaluert for deres sammenheng med forekomsten av SSI i de primære inferensielle analysene (parenteser indikerer kildedatabasen): alder (MPOG), mannlig kjønn (MPOG), kroppsmasseindeks (MPOG) ), diabetes mellitus (NSQIP, nåværende røyker innen 1 år (NSQIP), alvorlig KOLS (NSQIP), kongestiv hjertesvikt innen 30 dager (NSQIP), historie med hjerteinfarkt (NSQIP), hypertensjon (NSQIP), historie med perifer vaskulær sykdom (MPOG), pågående dialysekrav (NSQIP), forbigående iskemiske anfall eller hjerneslag (NSQIP), disseminert kreft (NSQIP), tap av 10 % av kroppsvekten på 6 måneder (NSQIP), steroidbruk for en kronisk tilstand (NSQIP), kjemoterapi innen 30 dager (NSQIP), og ASA fysisk status (MPOG).

Kroppsmasseindeksen vil bli transformert til kategoriske variabler basert på det klinisk relevante klassifiseringsskjemaet fra Verdens helseorganisasjon (< 20, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-50 og > 50 kg/m2) . ASA fysisk status vil bli transformert til tre kategoriske dummyvariabler: ASA 1, 2, 3 eller 4. Diabetes mellitus vil bli transformert til to dummyvariabler: diabetes mellitus som krever oral hypoglykemisk behandling uten insulin (NSQIP), og diabetes mellitus som krever insulinbehandling med eller uten oral hypoglykemisk (NSQIP).

Intraoperative variabler inkludert hypotensjon, hypotermi, transfusjonsvolum, behov for vasopressor/inotrop infusjon, median fiO2 og operasjonsvarighet vil bli inkludert.

For intraoperative variabler vil hypotensjon beregnes som tiden i minutter under MAP 55mmHg. Transfusjonsvolum vil bli beregnet som antall pRBC-enheter transfundert mellom operasjonsstart og operasjonsslutt. Behovet for infusjoner av vasopressorer og/eller inotroper vil bli kodet som ja/nei basert på den intraoperative anestesijournalen og inkluderer kun behov for infusjoner uten hensyn til isolert bolusdosering. Varighet av operasjonen vil bli beregnet som tidsperioden fra snitt til operasjon avsluttes. Median FiO2 brukt under operasjonene vil bli beregnet.

Selv om det er en rekke studier som rapporterer effekten av hypotermi på SSI etter visse operasjoner, mangler en konsensus om en metrikk for å måle omfanget av hypotermi assosiert med SSI. I tillegg er intraoperativ temperaturmåling gjenstand for en rekke artefakter som forskyvning av temperaturmåleanordningen fra pasienten. For å minimere dette, vil etterforskerne bruke den artefaktreduserende algoritmen. Etter fjerning av gjenstander vil mediantemperaturen beregnes for bruk i de aktuelle modellene.

Endepunkter:

Det primære endepunktet som etterforskerne vil forsøke å knytte antibiotikaprofylakse som følger retningslinjene, vil være forekomsten av en NSQIP-bedømt SSI i perioden fra 01/01/2011 til 07/04/2018. SSI-er vil være en sammensetning av overfladisk (bare hud eller subkutant vev av snittet), dypt (dypt bløtvev) og organrom (en hvilken som helst del av anatomien bortsett fra snittet, som har blitt åpnet og manipulert under operasjonen), som levert av NSQIP.

Passende antibiotikaprofylakse:

Definisjon for passende antibiotikaprofylakse vil bli brukt i henhold til retningslinjer fra Infectious Diseases Society of America (IDSA), Surgical Infection Society (SIS) og American Society of Health-System Pharmacists (ASHP)(13). Data om tidspunkt, dose, omdosering og valg av antibiotika vil bli innhentet fra MPOG.

Valg av antibiotika:

IDSA-retningslinjene vil bli brukt for å vurdere valg av antibiotika (tillegg 3). Egnede antibiotika vil bli avgjort a priori for alle CPT-kodene basert på disse retningslinjene. Pasientene vil deretter bli klassifisert i 2 grupper basert på "valg av antibiotika." Under visse pasient-/sykehusbaserte scenarier anbefaler retningslinjene tilleggsantibiotika eller en preferanse mot en bestemt klasse blant de listede antibiotikaene i kategorien. Planen er å vurdere antibiotikavalget som passende dersom noe antibiotika fra den listede prosedyrekategorien brukes til operasjonen. I tilfelle mer enn ett antibiotikum administreres, bør minst ett antibiotikum eller en kombinasjon av antibiotika samsvare med anbefalingene.

Timing av antibiotika med hensyn til kirurgisk snitt vil bli kodet på to måter, først som en kontinuerlig variabel for å vurdere den ikke-lineære assosiasjonen mellom antibiotikatiming og SSI(14). For det andre vil tidspunktet for antibiotika bli dikotomisert om det passer inn i tidsperioden til eksisterende retningslinjer og vurdert som en kategorisk variabel for dets assosiasjon til SSI. For antibiotikainfusjoner vil start av antibiotika betraktes som tidspunkt for administrering.

Dosering med hensyn til vektjustering vil bli vurdert i henhold til de samme retningslinjene og vurderes å være overholdt dersom dosen av passende antibiotika oppfyller minimumskravet for vektbasert justering. For antibiotika med vektbaserte retningslinjer i mg/kg (eksempel vankomycin), vil dosering opptil 10 % under beregnet dose anses å følge retningslinjene.

Gjendosering vil bli vurdert på en dikotom måte og vil bli kodet som adherent hvis den kirurgiske varigheten nødvendiggjorde et retningslinje-indisert omdoseringsintervall og en slik dose ble administrert før dette intervallet. I tilfeller der mer enn én repetisjonsepisode skulle ha forekommet, vil overholdelse av omdosering bli vurdert på en alt-eller ingenting-måte, hvor mangel på rettidig omdosering vil bli kodet som ikke-overholdelse.

Trender i bruk av antibiotika som følger retningslinjer:

Etterforskerne vil også undersøke trendene i retningslinjeoverholdt antibiotikapraksis i MPOG-databasen, inkludert de institusjonene som ikke bidrar med NSQIP-data i henhold til ekskluderingene i tillegg 2. Denne analysen vil vurdere tidsmessige trender innen institusjonen og vil undersøke den mulige assosiasjonen mellom pasientkandidat- nivå og institusjonsnivå faktorer. Mer spesifikt vil frekvensen av retningslinjetilknyttede antibiotikapraksis bli modellert ved bruk av multippellogistisk regresjonsmetode med blandede effekter som inkluderer fikseffekter som tid (og polynomiske termer for det hvis ikke-linearitet er bekreftet), faktorer på institusjonsnivå (f.eks. , institusjonstype, størrelse osv.) og pasientnivåvariabler, og tilfeldig institusjonseffekt. Signifikansen (dvs. p < 0,05) av koeffisienten for tidsvariabelen vil være en indikasjon på en signifikant generell trendeffekt. Estimatene for overholdelsesgrad og deres 95 % konfidensintervaller (CI) vil bli beregnet.

Statistisk analyse:

Statistisk analyse vil bli utført ved bruk av SAS versjon 9.4 (Cary, NC). En tosidig p-verdi

For det beskrivende målet parallelt med ovenstående analyse, vil praksismønstre på tvers av MPOG-institusjoner i forhold til antibiotikaseleksjon, dosering, omdosering og timing bli undersøkt. Fordelingen av etterlevelse av disse praksisene vil bli undersøkt, og pasient-, leverandør- og institusjonsnivåprediktorer for etterlevelse av disse praksisene, individuelt og som en pakke, vil bli undersøkt. Boksplott, larveplott og traktplott vil bli generert for å visualisere mønstrene/variasjonene til SSI-hastigheter og potensielt peke ut uvanlige utøvere på både lokale (dvs. institusjon) og nasjonalt nivå. I et typisk traktplott kan de institusjonsspesifikke satsene plottes mot institusjonssaksvolumet med 95 % og 99 % konfidensgrenser (tilsvarende 2 og 3 standardavvik) overlagret rundt satsene. Institusjoner og tilbydere med priser utenfor disse grensene vil bli merket som "outliers" og gjenstand for ytterligere gransking under årsaken til den unormale variasjonen.

For det primære slutningsmålet vil univariate analyser først utføres ved å bruke Pearson Chi-Square, Fishers Exact Test, Student's t-test og Mann Whitney U Test etter behov for å undersøke assosiasjonen mellom alle preoperative og intraoperative variabler med resultatet av NSQIP- dømt SSI. Generelt vil kun faktorene med p 0,1 fra univariat analyse inkluderes i den multivariable regresjonsmodellen. Imidlertid vil også kliniske variabler med vist bevis som påvirker risikoen for SSI inkluderes i modellen. Kollinearitet, den lineære antakelsen og additivitetsantagelsen til prediktorene vil bli kontrollert, og ikke-lineær modellering av kontinuerlige prediktorer (f.eks. infusjonstid) vil bli undersøkt. Om nødvendig vil svært korrelerte grupper av prediktorer bli undersøkt, og dimensjonalitet vil reduseres enten av fagkunnskap (dvs. hovedkomponenter), eller ved enkle poengscore.

Etter å ha undersøkt prevalensen eller mønstrene av SSI etter forskjellige senter- eller kirurgityper, vil fire distinkte grupperte eller blandede effekter multippel logistiske regresjonsmodeller bli utviklet ved bruk av SAS GLIMMIX-prosedyre for å assosiere SSI-resultatet med hver komponent av intraoperative antibiotikabehandlingsdomener: valg, gjendoseringsintervall, vektbasert justering og tidspunkt for administrering. Spesifikt foreslår etterforskerne å teste hypotesen om at riktig antibiotikavalg, rettidig antibiotikadosering, omdosering, vektbaserte dosejusteringer i samsvar med retningslinjer, passende tidspunkt for infusjoner for å sikre fullføring av administrering før hudsnitt vil være uavhengig assosiert med en lavere forekomst av SSI-er mens du kontrollerer for betydelige konfoundere. Tilfeldige effekter for sykehus og anestesileverandører vil bli inkludert for å adressere grupperingen av forskjellige kirurgiske tilfeller. Etterforskerne vil undersøke modifikasjonseffektene av andre spesifikke faktorer, og legge dem inn i modellen som faste faktorer, som inkluderer demografi på pasientnivå som alder, pasientens helse (ASA-klasse), BMI, kjønn, rase/etnisitet og ACS-NSQIP preoperative og andre operative variabler. I tillegg til p-verdier, som mål for effektstørrelser, vil etterforskerne også rapportere justerte oddsratioer og 95 % konfidensintervaller for hver uavhengig variabel i den endelige modellen, og sammenligne sannsynligheten for SSI blant pasienter med og uten risikofaktoren.

En dummy-variabel vil bli opprettet som er kodet som 'Ja' hvis overholdelse av veiledningen for alle fire intraoperative antibiotikabehandlingsdomener er oppfylt eller 'Nei' ellers, så vil assosiasjonen til denne dummy-variabelen med sannsynligheten for SSI bli testet. Dette vil bidra til å kvantifisere en sammensatt effekt for overholdelse av veiledning om SSI. Til slutt vil en overordnet modell som inkluderer alle domener, preoperative og operative ACS-NSQIP-variabler, og den kirurgiske kompleksitetsskåren utvikles ved å bruke samme metodikk beskrevet ovenfor.

For formålet med modellytelsesdiagnose vil mengden av variasjon i SSI-utfallet som er forklart av hver regresjonsmodell kvantifiseres av justert-R2-statistikken, og diskrimineringsytelsen til modellen vil bli vurdert ved C-statistikk (dvs. AUC). Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit (GOF)-testen vil bli brukt for å sjekke om den endelige modellen passer godt med dataene. En GOF P-verdi > 0,05 vil generelt indikere om en modell er en god passform eller godt kalibrert. Modellen vil bli internt validert ved hjelp av en resampling bootstrap-teknikk for å vurdere muligheten for overfitting.

Det er verdt å merke seg at det var omtrent 9,3 millioner unike tilfeller i MPOG per juni 2018 (og økende månedlig), med tilstrekkelig antall pasienter til å utvikle en beskrivende regresjonsmodell med en rekke variabler. Gitt tommelfingerregelen om å opprettholde 10 hendelser per variabel (EPV) i den multivariable logistiske regresjonsmodellen, vil etterforskerne ha mer enn tilstrekkelige tall til å nøyaktig estimere opptil hundrevis av prediktorer (når det er aktuelt, telles forskjellige kategorier for en diskret variabel som en prediktor) i den endelige modellen. Det vil si at overtilpasning sannsynligvis ikke vil være et problem i den nåværende studien. Etterforskerne vil imidlertid vurdere problemet nøye når de utvikler våre modeller. Hvis EPV >= 10 ikke ser ut til å være garantert, vil etterforskerne velge å bruke den straffede metoden - den minste absolutte krympings- og seleksjonsoperatoren (LASSO) for valg av variabel (funksjon) for først å lage en undergruppe av potensielle viktige prediktorer, som deretter vil være underlagt vår standard prosedyre for valg av variabler beskrevet ovenfor for å velge den endelige spesifikasjonen av listen.

Effektanalyse:

Selv om dette er en observasjonsanalyse som ikke involverer rekruttering av pasienter, er en maktanalyse for å fastslå at databasen kan oppdage en klinisk meningsfull og statistisk signifikant forskjell viktig. Tidligere SSI-forebyggende intervensjoner som normotermi, antibiotikaprofylakse og klorheksidin kirurgisk forberedelse har vist relative risikoreduksjonsrater fra 40 % til 70 %. For formålet med denne maktanalysen vil det antas at en konservativ fordel på bare 20% for hver av de intraoperative intervensjonene, eller gruppen som en "bunt." Gjennomgang av litteratur viser en sammensatt SSI-forekomst på ca. 4 %. En relativ reduksjon på 20 % vil resultere i en observert SSI-rate på 3,2 %. Forutsatt at frekvensen av "passende antibiotikabruk" er 92 %, vil en chi square-test med et 0,05 tosidig signifikansnivå ha 80 % kraft til å oppdage forskjellen mellom disse to frekvensene når en total prøvestørrelse er 55 637. Samlet tilbyr institusjonene som presenteres i dette forslaget allerede tilstrekkelig med ACS-NSQIP-tilfeller med integrerte anestesi-EPJ-data.

Forhåndsdefinerte sensitivitetsanalyser:

1. En sensitivitetsanalyse vil bli utført der et forsøk på å lage en tilbøyelighet-score matchet kohort av pasienter som mottar kontra ikke mottar retningslinje-adherent antibiotikaprofylakse for å måle mulig assosiasjon av slik overholdelse til samme SSI-utfall som ovenfor.

   I denne sensitivitetsanalysen, i stedet for regresjonskovariatjustering i vår primæranalyse, vil etterforskerne bruke tilbøyelighetsskåremetoden for kovariatjustering av potensiell confounding. Tilbøyelighetsskårene vil bli utviklet for å forutsi de som mottar kontra ikke mottar antibiotisk profylakse med retningslinjer for å adressere potensielle problemer med seleksjonsskjevhet. Tilbøyelighetsskårer vil bli utviklet ved bruk av logistiske regresjonsmodeller for å forutsi eksponeringsgruppe ved å bruke en dikotom utfallsindikatorvariabel for eksponering (1= mottar retningslinjebasert antibiotika, 0 = ikke mottar retningslinjebasert antibiotika). Etterforskerne vil velge et ikke-parsimonisk sett med kovariater som er oppført i den primære analytiske modelleringsbeskrivelsen. Deretter vil pasienter i to eksponeringsgrupper matches, først via eksakt matching etter institusjon, pasientalder i år og anestesi CPT-kode, etterfulgt av propensity score-matching ved å bruke den grådige metoden implementert i %GMATCH SAS-makroen (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota), eller en lignende algoritme basert på nærheten til individuelle tilbøyelighetspoeng. For å vurdere om passende balanse på kovariater er oppnådd mellom hver gruppering, vil standardisert differanse (d) for hver kovariat beregnes. Hvis dette når en terskelverdi < 10 %(15) vil kovariatene anses å være generelt godt balansert. Hvis gjenværende ubalanse eksisterer og anses som signifikant, vil iterativ omberegning av tilbøyelighetsskårer med ytterligere kandidatkovariater bli vurdert. Sist, enklere blandede effekter multiple logistiske regresjonsmodeller av SSI-utfallet med den faste effekten av eksponeringsvariabelen vil passe. Hvis eksakt matching innen institusjon forårsaker reduksjon av vellykket matchede prøver, vil etterforskerne vurdere å fjerne den fra den eksakte matchingen og inkludere en tilfeldig institusjonseffekt i den endelige tilbøyelighetsscore-matchede analysen.

2. Tatt i betraktning spørsmålet om reduksjon av prøvestørrelse under matching, vil en annen sensitivitetsanalyse bli utført der metoden for invers sannsynlighet for behandling (eksponering) vekting ved bruk av avledede tilbøyelighetsskårer vil bli brukt for å sammenligne SSI-utfallet mellom to grupper (1= mottakende guideline-adherent antibiotikaprofylakse, 0 = mottar ikke), da vektingsmetoden vil gjøre oss i stand til å inkludere alle pasienter i den endelige analysen.
3. I tilfelle av en signifikant assosiasjon mellom adherent antibiotikaadministrasjon og SSI, vil vi utforske hvor utbredt og kraftig en umålt konfounder ville ha trengt for å kunne slette den observerte forskjellen. Det vil si, modeller robustheten til en observert assosiasjon i møte med en hypotetisk umålt konfounder som beskrevet av Lin, et al (16). For denne analysen en modell av egenskapene til en hypotetisk umålt binær confounder som kunne ha redegjort for observerte forskjeller i odds for SSI mellom pasienter med adherent kontra ikke-adherent antibiotikadosering, ved bruk av et bredt spekter av plausible verdier for effektstørrelse og prevalens av en slik umålt forvirring.
4. Som nevnt ovenfor, for antibiotika med vektbaserte retningslinjer i mg/kg (eksempel vankomycin), vil dosering innenfor 10 % av beregnet dose anses å følge retningslinjen. For å vurdere korrelasjonen mellom dosering av disse antibiotikaene på SSI, vil det også bli utført en sensitivitetsanalyse ved å kategorisere pasienter innenfor 25 % av beregnet dose i retningslinjetilpasset gruppe.