Rola zgodnego z wytycznymi podawania antybiotyków w okresie okołooperacyjnym a ryzyko zakażeń miejsca operowanego po operacjach niekardiochirurgicznych.

Wstęp:

Zapobieganie zakażeniom miejsca operowanego (ZMO) nadal stanowi główne wyzwanie dla systemu opieki zdrowotnej, ponieważ powoduje znaczne straty w zdrowiu publicznym i znacznie zawyża koszty opieki zdrowotnej. ZMO są obecnie główną przyczyną zakażeń związanych z opieką zdrowotną, komplikując około 2-5% wszystkich operacji(1-3). SSI dotyczy około 125 000 przypadków rocznie, co odpowiada za prawie milion dodatkowych dni pobytu w szpitalu i prawie 1,6 miliarda dolarów dodatkowych kosztów opieki zdrowotnej(4). Szacuje się, że połowie przypadków ZMO można zapobiec(5) i nic dziwnego, że zapobieganie infekcjom związanym z opieką zdrowotną było priorytetowym celem Departamentu Zdrowia i Opieki Społecznej Stanów Zjednoczonych (HHS)(6) w ciągu ostatnich kilku lat . Publiczne zgłaszanie wyników SSI jest obecnie obowiązkowe, a zwrot kosztów leczenia SSI jest zmniejszany lub odmawiany(7,8) w celu ograniczenia częstości występowania.

Pomimo ustanowienia rygorystycznych środków i programów nadzoru, rejestry chirurgiczne nadal wykazują odsetek ZMO na poziomie około 2-5%(9,10), a ZMO pozostają główną przyczyną przedłużającej się hospitalizacji, zachorowalności i śmierci. Ciągłe obciążenie opieki zdrowotnej spowodowane przez ZMO wymaga dokładniejszej analizy obecnych praktyk klinicznych, zwłaszcza dotyczących okołooperacyjnego zakresu antybiotykoterapii. Chociaż instytucja terminowej okołooperacyjnej profilaktyki antybiotykowej jest obecnie krajowym środkiem jakości opieki anestezjologicznej(11), wiele pozostaje do poznania na temat ponownego dawkowania antybiotyków, dostosowania do masy ciała i zakończenia wlewu antybiotyku przed nacięciem skóry(7).

Badanie to będzie miało na celu opisanie obecnej praktyki okołooperacyjnej profilaktyki antybiotykowej w instytucjach MPOG oraz w podzbiorze ośrodków MPOG przekazujących dane NSQIP, w celu określenia wpływu odpowiedniego, opartego na wytycznych, okołooperacyjnego pokrycia antybiotykami – w szczególności w odniesieniu do wyboru, czasu, dawki opartej na wadze korekty i ponowne dozowanie - na SSI. Obowiązujące wytyczne, względem których przestrzeganie będzie oceniane, to wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych (IDSA). Aby zrozumieć skutki przestrzegania wytycznych IDSA, badacze proponują wykorzystanie metodologii gromadzenia danych American College of Surgeons — National Surgical Quality Improvement Program (ACS-NSQIP) oraz zintegrowanie tych prospektywnie zebranych danych dotyczących wyników z 6 ośrodków w ramach MPOG ze znieczuleniem śródoperacyjnym dane z elektronicznej dokumentacji medycznej (EHR) dostępne w ramach MPOG. Poza opisowym celem opisania obecnej praktyki, nasza podstawowa hipoteza wnioskowania jest taka, że ​​przestrzeganie wytycznych IDSA dotyczących odpowiedniego doboru antybiotyków, terminowego ponownego dawkowania antybiotyków, dostosowywania dawki w zależności od masy ciała i odpowiedniego czasu infuzji, aby zapewnić zakończenie podawania przed nacięciem skóry, będzie związane z mniejszą częstością występowania ZMO, rozpatrywanych zarówno indywidualnie, jak i jako koszyk praktyk, przy jednoczesnym uwzględnieniu typowych czynników zakłócających dostępnych w zbiorach danych MPOG i NSQIP.

Metody Uzyskano zgodę Yale IRB dla tego wieloośrodkowego, obserwacyjnego badania retrospektywnego. Dane były wcześniej gromadzone w ramach protokołu parasolowego IRB na Uniwersytecie Michigan. Metodologia ACS-NSQIP została szczegółowo opisana w innym miejscu(12). W przypadku części badania NSQIP/MPOG zostaną wyodrębnione dane zebrane od 01.01.2011 do 07.04.2018. Ponieważ wytyczne IDSA zostały zaproponowane w 02.2013, dla opisowej części badania dotyczącej predyktorów przestrzegania wytycznych, dane od 01.01.2014 do 07.04.2018 zostaną wyodrębnione z bazy danych MPOG.

Populacja pacjentów Wszyscy pacjenci w wieku co najmniej 18 lat poddawani niepilnym zabiegom chirurgii niekardiochirurgicznej obejmującym nacięcie skóry zostaną potencjalnie włączeni do badania. W przypadku części badania NSQIP/MPOG pacjenci ze schorzeniami, które mogłyby zakłócić analizę czynników ryzyka ZMO, w tym zabiegi chirurgiczne w nagłych wypadkach, otwarta rana z zakażeniem lub bez, aktualnie aktywna infekcja, trwająca przedoperacyjna antybiotykoterapia, brak okołooperacyjnej dokumentacji dotyczącej antybiotyków/leków, respirator uzależnienie w ciągu 48 godzin od operacji, operacji okulistycznych, przeszczepów narządów, wcześniejszej operacji w ciągu 30 dni, operacji pobierania narządów i ASA 5 lub 6; zostanie wykluczony. Pełną listę kryteriów wykluczenia ze zmiennych ACS-NSQIP przedstawiono w Dodatku 1. W przypadku opisowego badania praktyk antybiotykowych MPOG wyjątki wymieniono w Suplemencie 2.

Czynniki eksploracyjne:

Następujące przedoperacyjne zmienne kliniczne MPOG i ACS-NSQIP zostaną ocenione pod kątem ich związku z występowaniem ZMO w pierwotnych analizach wnioskowania (nawiasy wskazują źródłową bazę danych): wiek (MPOG), płeć męska (MPOG), wskaźnik masy ciała (MPOG) ), cukrzyca (NSQIP, aktualny palacz w ciągu 1 roku (NSQIP), ciężka POChP (NSQIP), zastoinowa niewydolność serca w ciągu 30 dni (NSQIP), zawał mięśnia sercowego w wywiadzie (NSQIP), nadciśnienie tętnicze (NSQIP), choroba naczyń obwodowych w wywiadzie (MPOG), konieczność ciągłej dializy (NSQIP), przemijający atak niedokrwienny lub udar mózgu (NSQIP), rozsiany rak (NSQIP), utrata 10% masy ciała w ciągu 6 miesięcy (NSQIP), stosowanie sterydów w chorobie przewlekłej (NSQIP), chemioterapia w ciągu 30 dni (NSQIP) i stan fizyczny ASA (MPOG).

Wskaźnik masy ciała zostanie przekształcony w zmienne kategoryczne w oparciu o klinicznie istotny schemat klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (< 20, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-50 i > 50 kg/m2) . Stan fizyczny ASA zostanie przekształcony w trzy kategoryczne zmienne fikcyjne: ASA 1, 2, 3 lub 4. Cukrzyca zostanie przekształcona w dwie zmienne fikcyjne: cukrzyca wymagająca doustnego leczenia hipoglikemizującego bez insuliny (NSQIP) oraz cukrzyca wymagająca leczenia insuliną z lub bez hipoglikemii doustnej (NSQIP).

Uwzględnione zostaną zmienne śródoperacyjne, w tym niedociśnienie, hipotermia, objętość transfuzji, potrzeba wlewu środka wazopresyjnego/inotropowego, mediana fiO2 i czas trwania operacji.

W przypadku zmiennych śródoperacyjnych niedociśnienie zostanie obliczone jako czas w minutach poniżej MAP 55 mmHg. Objętość transfuzji zostanie obliczona jako liczba jednostek pRBC przetoczonych między rozpoczęciem a zakończeniem operacji. Potrzeba infuzji środków wazopresyjnych i/lub leków inotropowych zostanie zakodowana jako tak/nie na podstawie śródoperacyjnego zapisu anestezjologicznego i będzie obejmowała tylko potrzebę infuzji bez uwzględnienia pojedynczego dawkowania w bolusie. Czas trwania operacji zostanie obliczony jako czas od nacięcia do zakończenia operacji. Obliczona zostanie mediana FiO2 zużytego podczas operacji.

Chociaż istnieje wiele badań opisujących wpływ hipotermii na ZMO po niektórych operacjach, brakuje konsensusu co do miernika do pomiaru wielkości hipotermii związanej z ZMO. Ponadto śródoperacyjny pomiar temperatury jest obarczony licznymi artefaktami, takimi jak odsunięcie urządzenia do pomiaru temperatury od pacjenta. Aby to zminimalizować, badacze wykorzystają algorytm redukcji artefaktów. Po usunięciu artefaktów zostanie obliczona mediana temperatury do wykorzystania w odpowiednich modelach.

Punkty końcowe:

Pierwszorzędowym punktem końcowym, z którym badacze będą próbowali powiązać profilaktykę antybiotykową zgodną z wytycznymi, będzie wystąpienie ZMO uznanej przez NSQIP w okresie od 01.01.2011 do 07.04.2018. ZMO będą składać się z przestrzeni powierzchownej (tylko skóra lub tkanka podskórna nacięcia), głębokiej (głębokie tkanki miękkie) i przestrzeni narządowej (dowolna część anatomii inna niż nacięcie, która została otwarta i zmanipulowana podczas operacji), dostarczone przez NSQIP.

Odpowiednia profilaktyka antybiotykowa:

Definicja odpowiedniej profilaktyki antybiotykowej zostanie zastosowana zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych (IDSA), Surgical Infection Society (SIS) i Amerykańskiego Towarzystwa Farmaceutów Systemu Zdrowia (ASHP)(13). Dane dotyczące czasu, dawki, ponownego dawkowania i wyboru antybiotyków zostaną uzyskane z MPOG.

Wybór antybiotyków:

Wytyczne IDSA zostaną wykorzystane do oceny wyboru antybiotyków (Suplement 3). Odpowiednie antybiotyki zostaną ustalone a priori dla wszystkich kodów CPT w oparciu o te wytyczne. Pacjenci zostaną następnie podzieleni na 2 grupy w oparciu o „wybór antybiotyków”. W niektórych scenariuszach dotyczących pacjenta/szpitala wytyczne zalecają dodatkowe antybiotyki lub preferowanie określonej klasy spośród wymienionych antybiotyków w danej kategorii. Plan zakłada rozważenie wyboru antybiotyku jako właściwego, jeśli do zabiegu zostanie zastosowany jakikolwiek antybiotyk z wymienionej kategorii procedur. W przypadku podania więcej niż jednego antybiotyku, co najmniej jeden antybiotyk lub kombinacja antybiotyków powinna być zgodna z zaleceniami.

Czas podawania antybiotyków w odniesieniu do nacięcia chirurgicznego będzie kodowany na dwa sposoby, najpierw jako zmienna ciągła do oceny nieliniowego związku między czasem podania antybiotyku a ZMO(14). Po drugie, czas podawania antybiotyków zostanie podzielony na dwie części, niezależnie od tego, czy mieści się w okresie istniejących wytycznych, i oceniony jako zmienna kategoryczna pod kątem jego związku z ZMO. W przypadku infuzji antybiotyków za czas podania uważa się początek podawania antybiotyku.

Dawkowanie w odniesieniu do dostosowania masy ciała zostanie rozważone w odniesieniu do tych samych wytycznych i uznane za zgodne, jeśli dawka odpowiednich antybiotyków spełnia minimalne wymagania dotyczące dostosowania w oparciu o masę ciała. W przypadku antybiotyków z wytycznymi opartymi na masie ciała w mg/kg (na przykład wankomycyna), dawkowanie do 10% poniżej obliczonej dawki będzie uważane za zgodne z wytycznymi.

Ponowne dawkowanie zostanie rozważone w sposób dychotomiczny i zostanie zakodowane jako przylegające, jeśli czas trwania zabiegu chirurgicznego wymagał odstępu między kolejnymi dawkami wskazanego w wytycznych i taka dawka została podana przed tym przerwą. W przypadkach, w których powinien wystąpić więcej niż jeden epizod ponownego dawkowania, przestrzeganie ponownego dawkowania zostanie rozważone na zasadzie „wszystko albo nic”, przy czym brak jakiegokolwiek ponownego podania dawki zgodnie z wytycznymi zostanie zakodowany jako nieprzestrzeganie.

Trendy w stosowaniu antybiotyków zgodnie z wytycznymi:

Badacze zbadają również trendy w praktykach antybiotykowych zgodnych z wytycznymi w bazie danych MPOG, w tym w tych instytucjach, które nie dostarczają danych NSQIP zgodnie z wykluczeniami w suplemencie 2. W tej analizie zostaną uwzględnione trendy czasowe w obrębie instytucji i zbadane możliwe powiązanie kandydata na pacjenta- czynniki na poziomie i na poziomie instytucji. Mówiąc dokładniej, wskaźniki praktyk antybiotykowych zgodnych z wytycznymi będą modelowane przy użyciu metody regresji logistycznej z efektami mieszanymi, która obejmuje efekty stałe, takie jak czas (i jego wyrażenia wielomianowe, jeśli potwierdzona jest nieliniowość), czynniki na poziomie instytucji (np. , typ instytucji, wielkość itp.) i zmienne na poziomie pacjenta oraz losowy efekt instytucji. Istotność (tj. p < 0,05) współczynnika dla zmiennej czasowej będzie wskazywać na znaczący ogólny efekt trendu. Zostaną obliczone oszacowania współczynnika przestrzegania zaleceń i ich 95% przedziały ufności (CI).

Analiza statystyczna:

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu SAS w wersji 9.4 (Cary, Karolina Północna). Dwustronna wartość p

W celu opisowym, równolegle z powyższą analizą, zostaną zbadane wzorce praktyk w instytucjach MPOG w odniesieniu do wyboru antybiotyków, dawkowania, ponownego dawkowania i czasu. Rozkład przestrzegania tych praktyk zostanie zbadany, a predyktory przestrzegania tych praktyk na poziomie pacjenta, świadczeniodawcy i instytucji, indywidualnie i jako pakiet, zostaną zbadane. Wykresy skrzynkowe, wykresy gąsienicowe i wykresy lejkowe zostaną wygenerowane w celu wizualizacji wzorców/zmienności wskaźników SSI i potencjalnego wskazania nietypowych wykonawców zarówno na poziomie lokalnym (tj. instytucji) i na szczeblu krajowym. Na typowym wykresie lejkowym wskaźniki specyficzne dla instytucji można wykreślić w odniesieniu do liczby spraw instytucji z 95% i 99% przedziałami ufności (odpowiadającymi 2 i 3 odchyleniom standardowym) nałożonymi na wskaźniki. Instytucje i usługodawcy, których stawki wykraczają poza te limity, zostaną oznaczone jako „odstające” i poddane dalszej analizie pod kątem przyczyny nieprawidłowej zmienności.

Dla głównego celu wnioskowania najpierw zostaną przeprowadzone analizy jednoczynnikowe przy użyciu chi-kwadrat Pearsona, dokładnego testu Fishera, testu t-Studenta i testu U Manna Whitneya, aby zbadać związek wszystkich zmiennych przedoperacyjnych i śródoperacyjnych z wynikiem NSQIP- orzeczony SSI. Ogólnie rzecz biorąc, tylko czynniki z p 0,1 z analizy jednowymiarowej zostaną uwzględnione w modelu regresji wielowymiarowej. Jednak zmienne kliniczne z wykazanymi dowodami wpływającymi na ryzyko ZMO zostaną również uwzględnione w modelu. Sprawdzona zostanie współliniowość, założenie liniowe i addytywność predyktorów oraz zbadane zostanie nieliniowe modelowanie predyktorów ciągłych (np. czasu infuzji). Jeśli to konieczne, zostaną zbadane wysoce skorelowane grupy predyktorów, a wymiarowość zostanie zmniejszona albo przez wiedzę przedmiotową (tj. główne składowe), albo przez proste wyniki punktowe.

Po zbadaniu rozpowszechnienia lub wzorców ZMO w różnych ośrodkach lub typach gabinetów, zostaną opracowane cztery różne modele regresji logistycznej wielokrotnej regresji logistycznej z efektami klastrowymi lub mieszanymi, które zostaną opracowane przy użyciu procedury SAS GLIMMIX w celu powiązania wyniku ZMO z każdym elementem domen śródoperacyjnego zarządzania antybiotykami: wyborem, odstęp między kolejnymi dawkami, dostosowanie na podstawie masy ciała i kryteria czasu podania. W szczególności badacze proponują przetestowanie hipotezy, że właściwy dobór antybiotyku, terminowe dawkowanie antybiotyku, ponowne dawkowanie, dostosowywanie dawki w zależności od masy ciała zgodnie z wytycznymi, odpowiedni czas infuzji w celu zapewnienia zakończenia podawania przed nacięciem skóry będzie niezależnie związany z niższym częstości występowania ZMO przy jednoczesnym uwzględnieniu istotnych czynników zakłócających. Losowe efekty dla szpitali i anestezjologów zostaną uwzględnione w celu uwzględnienia grupowania różnych przypadków chirurgicznych. Badacze zbadają efekty modyfikacji innych specyficznych czynników, dodając je do modelu jako czynniki stałe, które obejmują dane demograficzne na poziomie pacjenta, takie jak wiek, stan zdrowia pacjenta (klasa ASA), BMI, płeć, rasa/pochodzenie etniczne i ACS-NSQIP przedoperacyjne i inne zmienne operacyjne. Oprócz wartości p, jako miary wielkości efektu, badacze podają również skorygowane iloraz szans i 95% przedziały ufności dla każdej niezależnej zmiennej w ostatecznym modelu, porównując prawdopodobieństwo wystąpienia ZMO wśród pacjentów z czynnikiem ryzyka i bez niego.

Zostanie utworzona zmienna fikcyjna, która zostanie zakodowana jako „Tak”, jeśli przestrzegane są wytyczne dotyczące wszystkich czterech domen śródoperacyjnego zarządzania antybiotykami lub „Nie”, w przeciwnym razie, wtedy zostanie przetestowany związek tej fikcyjnej zmiennej z prawdopodobieństwem wystąpienia ZMO. Pomogłoby to w ilościowym określeniu złożonego efektu przestrzegania wytycznych dotyczących SSI. Wreszcie, ogólny model obejmujący wszystkie domeny, przedoperacyjne i operacyjne zmienne ACS-NSQIP oraz wynik złożoności chirurgicznej zostanie opracowany przy użyciu tej samej metodologii opisanej powyżej.

Dla celów diagnozy wydajności modelu, wielkość zmienności wyniku SSI, która jest wyjaśniona przez każdy model regresji, zostanie określona ilościowo za pomocą skorygowanej statystyki R2, a wydajność dyskryminacji modelu zostanie oceniona za pomocą statystyki C (tj. AUC). Do sprawdzenia, czy ostateczny model dobrze pasuje do danych, zostanie wykorzystany test Hosmera-Lemeshow'a Goodness-of-Fit (GOF). Wartość P GOF > 0,05 ogólnie wskazuje, czy model jest dobrze dopasowany, czy dobrze skalibrowany. Model zostanie zweryfikowany wewnętrznie przy użyciu techniki ładowania początkowego z ponownym próbkowaniem w celu oceny możliwości nadmiernego dopasowania.

Warto zauważyć, że w czerwcu 2018 r. w MPOG było około 9,3 miliona unikalnych przypadków (i rośnie z miesiąca na miesiąc), przy wystarczającej liczbie pacjentów do opracowania opisowego modelu regresji z wieloma zmiennymi. Biorąc pod uwagę praktyczną zasadę utrzymywania 10 zdarzeń na zmienną (EPV) w wielowymiarowym modelu regresji logistycznej, badacze będą mieli więcej niż wystarczającą liczbę, aby precyzyjnie oszacować do setek predyktorów (w stosownych przypadkach liczone są różne kategorie dla zmiennej dyskretnej jako predyktor) w ostatecznym modelu. Oznacza to, że nadmierne dopasowanie prawdopodobnie nie będzie problemem w obecnym badaniu. Jednak badacze dokładnie przeanalizują ten problem podczas opracowywania naszych modeli. Jeśli wydaje się, że nie można zagwarantować, że EPV >= 10, badacze zdecydują się zastosować metodę karną — najmniejszy bezwzględny operator skurczu i selekcji (LASSO) do selekcji zmiennych (cech), aby najpierw utworzyć podzbiór potencjalnych ważnych predyktorów, które następnie zostaną poddane naszej standardowej procedurze wyboru zmiennych opisanej powyżej, aby wybrać ostateczną specyfikację listy.

Analiza mocy:

Chociaż jest to analiza obserwacyjna, która nie obejmuje rekrutacji pacjentów, ważna jest analiza mocy w celu ustalenia, czy baza danych może wykryć różnicę istotną klinicznie i statystycznie. Wcześniejsze interwencje zapobiegające ZMO, takie jak normotermia, profilaktyka antybiotykowa i przygotowanie do zabiegu chirurgicznego z chlorheksydyną, wykazały względne wskaźniki redukcji ryzyka w zakresie od 40% do 70%. Na potrzeby tej analizy mocy przyjęto, że zachowawcza korzyść wynosi tylko 20% dla każdej z interwencji śródoperacyjnych lub grupy jako „pakietu”. Przegląd literatury wskazuje, że łączna częstość występowania ZMO wynosi około 4%. Względna redukcja o 20% skutkowałaby obserwowanym wskaźnikiem ZMO na poziomie 3,2%. Zakładając, że wskaźnik „właściwego użycia antybiotyków” wynosi 92%, test chi-kwadrat z dwustronnym poziomem istotności 0,05 będzie miał 80% mocy do wykrycia różnicy między tymi dwoma wskaźnikami, gdy całkowita wielkość próby wyniesie 55 637. Łącznie instytucje przedstawione w tej propozycji oferują już wystarczającą liczbę przypadków ACS-NSQIP ze zintegrowanymi danymi anestezjologicznymi EHR.

Predefiniowane analizy wrażliwości:

1. Przeprowadzona zostanie analiza wrażliwości, w ramach której zostanie podjęta próba stworzenia kohorty pacjentów otrzymujących i nieotrzymujących profilaktyki antybiotykowej zgodnej z wytycznymi, w celu zmierzenia możliwego związku takiego przestrzegania z tym samym wynikiem ZMO, co powyżej.

   W tej analizie wrażliwości, zamiast dopasowania współzmiennej regresji w naszej analizie pierwotnej, badacze użyją metody oceny skłonności do dostosowania współzmiennej potencjalnego zakłócenia. Oceny skłonności zostaną opracowane w celu przewidywania osób otrzymujących i nieotrzymujących profilaktyki antybiotykowej zgodnej z wytycznymi w celu rozwiązania potencjalnych problemów związanych z błędem selekcji. Oceny skłonności zostaną opracowane przy użyciu modeli regresji logistycznej w celu przewidywania grupy narażenia przy użyciu dychotomicznej zmiennej wskaźnika wyniku dla narażenia (1 = otrzymywanie antybiotyków opartych na wytycznych, 0 = nieotrzymywanie antybiotyków opartych na wytycznych). Badacze wybiorą nieoszczędny zestaw współzmiennych, zgodnie z listą w opisie podstawowego modelowania analitycznego. Następnie pacjenci w dwóch grupach ekspozycji zostaną dopasowani, najpierw poprzez dokładne dopasowanie według instytucji, wieku pacjenta w latach i kodu CPT znieczulenia, a następnie dopasowanie wyniku skłonności przy użyciu zachłannej metody zaimplementowanej w makrze %GMATCH SAS (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota) lub podobny algorytm oparty na bliskości poszczególnych ocen skłonności. Aby ocenić, czy osiągnięto odpowiednią równowagę współzmiennych między każdą grupą, obliczona zostanie standaryzowana różnica (d) dla każdej współzmiennej. Jeżeli osiągnie wartość progową < 10%(15), zmienne towarzyszące zostaną uznane za ogólnie dobrze zrównoważone. Jeśli resztkowa nierównowaga istnieje i zostanie uznana za istotną, rozważone zostanie iteracyjne ponowne obliczenie wyników skłonności z dodatkowymi kandydującymi współzmiennymi. Ostatnie, prostsze modele wielokrotnej regresji logistycznej wyniku SSI z efektami mieszanymi ze stałym efektem zmiennej ekspozycji będą odpowiednie. Jeśli dokładne dopasowanie w ramach instytucji spowoduje zmniejszenie liczby pomyślnie dopasowanych próbek, badacze rozważą usunięcie go z dokładnego dopasowania i uwzględnienie losowego efektu instytucji w końcowej analizie dopasowanej pod względem skłonności do wyników.

2. Biorąc pod uwagę problem zmniejszania się liczebności próby podczas dopasowywania, zostanie przeprowadzona kolejna analiza wrażliwości, w której metoda ważenia odwrotnego prawdopodobieństwa leczenia (ekspozycji) za pomocą wyprowadzonych ocen skłonności zostanie wykorzystana do porównania wyniku ZMO między dwiema grupami (1 = otrzymujący profilaktyka antybiotykowa zgodna z wytycznymi, 0 = nieotrzymująca), ponieważ metoda ważenia umożliwi nam włączenie wszystkich pacjentów do ostatecznej analizy.
3. W przypadku istotnego związku między podawaniem antybiotyków zgodnie z wytycznymi a ZMO zbadamy, jak powszechny i ​​silny byłby niezmierzony czynnik zakłócający, aby móc usunąć zaobserwowaną różnicę. Oznacza to, że należy modelować solidność obserwowanego związku w obliczu hipotetycznego niezmierzonego czynnika zakłócającego, jak opisali Lin i in.(16). Do tej analizy model charakterystyki hipotetycznego niezmierzonego binarnego czynnika zakłócającego, który mógłby wyjaśnić zaobserwowane różnice w prawdopodobieństwie wystąpienia ZMO między pacjentami stosującymi i niestosującymi się do zaleceń dawkowanie antybiotyków, przy użyciu szerokiego zakresu prawdopodobnych wartości dla wielkości efektu i rozpowszechnienia takiego niezmierzonego zamieszania.
4. Jak wspomniano powyżej, w przypadku antybiotyków z wytycznymi opartymi na masie ciała w mg/kg (na przykład wankomycyna), dawkowanie w granicach 10% obliczonej dawki będzie uważane za zgodne z wytycznymi. Aby ocenić korelację dawkowania tych antybiotyków z ZMO, zostanie przeprowadzona również analiza wrażliwości poprzez kategoryzowanie pacjentów w granicach 25% obliczonej dawki w grupie stosującej się do wytycznych.