Rollen af ​​perioperativ antibiotikaadministration, der følger retningslinjerne, og risikoen for infektioner på operationsstedet efter ikke-hjertekirurgi.

Introduktion:

Forebyggelse af infektion på operationsstedet (SSI) er fortsat en stor udfordring for sundhedssystemet, da det påfører folkesundheden betydelige omkostninger og øger sundhedsomkostningerne betydeligt. SSI er nu den førende årsag til sundhedsrelaterede infektioner, hvilket komplicerer omkring 2-5 % af alle operationer(1-3). SSI'er påvirker omkring 125.000 tilfælde årligt, hvilket tegner sig for næsten en million overskydende hospitalsdage og lige under $1,6 milliarder i yderligere sundhedsudgifter(4). Det anslås, at halvdelen af ​​SSI'erne kan forebygges(5), og ikke overraskende har forebyggelse af sundhedsrelaterede infektioner været et prioriteret mål for det amerikanske Department of Health and Human Services (HHS)(6) i løbet af de sidste mange år . Offentlig rapportering af SSI-resultater er nu obligatorisk, og refusion for håndtering af SSI'er reduceres eller nægtes(7,8) i et forsøg på at begrænse forekomsten heraf.

På trods af indførelsen af ​​strenge foranstaltninger og overvågningsprogrammer viser kirurgiske registre fortsat SSI-rater på omkring 2-5%(9,10), og SSI'er er fortsat en vigtig årsag til langvarig hospitalsindlæggelse, sygelighed og død. Den fortsatte sundhedsbyrde forårsaget af SSI kræver nærmere undersøgelse af den nuværende kliniske praksis, især vedrørende perioperativ antibiotikadækning. Selvom institutionen af ​​rettidig perioperativ antibiotikaprofylakse nu er en national kvalitetsanæstesiplejemål(11), er der stadig meget at vide om antibiotika-gendosering, vægtbaserede justeringer og afslutning af antibiotikainfusion før hudsnit(7).

Denne undersøgelse vil søge at beskrive den nuværende praksis for perioperativ antibiotikaprofylakse blandt MPOG-institutioner og i undergruppen af ​​MPOG-centre, der bidrager med NSQIP-data, for at identificere effekten af ​​passende guideline-baseret perioperativ antimikrobiel dækning - specifikt med hensyn til valg, timing, vægtbaseret dosis justeringer, og redosering - på SSI. De gældende retningslinjer, som overholdelse vil blive vurderet, er dem fra Infectious Disease Society of American (IDSA). For at forstå virkningerne af overholdelse af IDSA-retningslinjer, foreslår efterforskerne at bruge American College of Surgeons - National Surgical Quality Improvement Program (ACS-NSQIP) dataindsamlingsmetode og at integrere disse prospektivt indsamlede resultatdata fra 6 centre inden for MPOG med intraoperativ anæstesi elektroniske sundhedsjournaldata (EPJ) tilgængelige i MPOG. Ud over det beskrivende mål at beskrive nuværende praksis, er vores primære slutningshypotese, at overholdelse af IDSA-retningslinjer vedrørende passende antibiotikaudvælgelse, rettidig antibiotika-gendosering, vægtbaserede dosisjusteringer og passende timing af infusioner for at sikre fuldførelse af administration før hudsnit vil være forbundet med en lavere forekomst af SSI'er, når de betragtes både individuelt og som en kurv af praksis, mens der kontrolleres for almindelige confounders, der er tilgængelige i MPOG- og NSQIP-datasættene.

Metodegodkendelse er opnået fra Yale IRB for dette multicenter, observationelle retrospektive studie. Data er tidligere blevet indsamlet under en paraply IRB-protokol inden for University of Michigan. ACS-NSQIP-metoden er blevet beskrevet i detaljer andetsteds(12). For NSQIP/MPOG-delen af ​​undersøgelsen vil data indsamlet fra 01/01/2011 til 07/04/2018 blive udtrukket. Da IDSA-retningslinjerne blev foreslået i 02/2013, vil data fra 01/01/2014 til 07/04/2018 blive udtrukket fra MPOG-databasen for den beskrivende del af undersøgelsen, der ser på prædiktorer for overholdelse af retningslinjer.

Patientpopulation Alle patienter på 18 år eller derover, der gennemgår ikke-emergent ikke-hjertekirurgiske indgreb, der involverer et hudsnit, vil potentielt blive inkluderet i undersøgelsen. For NSQIP/MPOG-delen af ​​undersøgelsen, patienter med tilstande, der kunne forvirre analysen af ​​SSI-risikofaktorer, herunder akut kirurgi, åbent sår med eller uden infektion, aktuel aktiv infektion, igangværende præoperativ antibiotikabehandling, manglende perioperativ antibiotika/medicindokumentation, ventilator afhængighed inden for 48 timer efter operation, oftalmiske operationer, organtransplantationer, forudgående operation inden for 30 dage, organhøstoperationer og ASA 5 eller 6; vil blive udelukket. En komplet liste over eksklusionskriterierne fra ACS-NSQIP-variabler er dokumenteret i Supplement 1. For den beskrivende undersøgelse af MPOG-antibiotikapraksis er undtagelser anført i Supplement 2.

Udforskende faktorer:

Følgende MPOG og ACS-NSQIP præoperative kliniske variabler vil blive evalueret for deres sammenhæng med forekomsten af ​​SSI i de primære inferentielle analyser (parenteser angiver kildedatabasen): alder (MPOG), mandligt køn (MPOG), body mass index (MPOG) ), diabetes mellitus (NSQIP, nuværende ryger inden for 1 år (NSQIP), svær KOL (NSQIP), kongestiv hjertesvigt inden for 30 dage (NSQIP), anamnese med myokardieinfarkt (NSQIP), hypertension (NSQIP), perifer vaskulær sygdom. (MPOG), løbende dialysekrav (NSQIP), forbigående iskæmiske anfald eller slagtilfælde (NSQIP), dissemineret cancer (NSQIP), tab af 10 % af kropsvægten på 6 måneder (NSQIP), steroidbrug til en kronisk tilstand (NSQIP), kemoterapi inden for 30 dage (NSQIP) og ASA fysisk status (MPOG).

Body mass index vil blive transformeret til kategoriske variabler baseret på den klinisk relevante World Health Organization klassifikationsskema (< 20, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-50 og > 50 kg/m2) . ASA fysisk status vil blive transformeret til tre kategoriske dummy-variable: ASA 1, 2, 3 eller 4. Diabetes mellitus vil blive transformeret til to dummy-variable: diabetes mellitus, der kræver oral hypoglykæmisk behandling uden insulin (NSQIP), og diabetes mellitus, der kræver insulinbehandling med eller uden oral hypoglykæmi (NSQIP).

Intraoperative variabler inklusive hypotension, hypotermi, transfusionsvolumen, behovet for vasopressor/inotrop infusion, median fiO2 og operationsvarighed vil blive inkluderet.

For intraoperative variable vil hypotension blive beregnet som tiden i minutter under MAP 55 mmHg. Transfusionsvolumen vil blive beregnet som antallet af pRBC-enheder transfunderet mellem operationens start og operationens afslutning. Behovet for infusioner af vasopressorer og/eller inotrope vil blive kodet som ja/nej baseret på den intraoperative anæstesijournal og omfatter kun behovet for infusioner uden hensyntagen til isoleret bolusdosering. Operationens varighed vil blive beregnet som tidsrummet fra snit til operationsafslutning. Median FiO2 brugt under operationerne vil blive beregnet.

Selvom der er en række undersøgelser, der rapporterer effekten af ​​hypotermi på SSI efter visse operationer, mangler en konsensus om en metrik til at måle størrelsen af ​​hypotermi forbundet med SSI. Derudover er intraoperativ temperaturmåling underlagt adskillige artefakter, såsom fjernelse af temperaturmåleanordningen fra patienten. For at minimere dette vil efterforskerne bruge den artefaktreducerende algoritme. Efter fjernelse af artefakter vil mediantemperaturen blive beregnet til brug i de relevante modeller.

Slutpunkter:

Det primære endepunkt, som efterforskerne vil forsøge at tilknytte retningslinje-adhærent antibiotikaprofylakse, vil være forekomsten af ​​en NSQIP-bedømt SSI i perioden fra 01/01/2011 til 07/04/2018. SSI'er vil være en sammensætning af overfladisk (kun hud eller subkutant væv i snittet), dybt (dybt blødt væv) og organrum (enhver anden del af anatomien end snittet, som er blevet åbnet og manipuleret under operationen). som leveret af NSQIP.

Passende antibiotikaprofylakse:

Definition for passende antibiotikaprofylakse vil blive brugt i henhold til retningslinjerne fra Infectious Diseases Society of America (IDSA), Surgical Infection Society (SIS) og American Society of Health-System Pharmacists (ASHP)(13). Data om timing, dosis, gendosering og valg af antibiotika vil blive indhentet fra MPOG.

Valg af antibiotika:

IDSA-retningslinjerne vil blive brugt til at vurdere valg af antibiotika (supplement 3). Passende antibiotika vil blive besluttet på forhånd for alle CPT-koder baseret på disse retningslinjer. Patienterne vil derefter blive klassificeret i 2 grupper baseret på "valget af antibiotika." Under visse patient/hospitals-baserede scenarier anbefaler retningslinjerne yderligere antibiotika eller en præference for en bestemt klasse blandt de anførte antibiotika i kategorien. Planen er at overveje antibiotikavalget som passende, hvis et antibiotikum fra den anførte procedurekategori anvendes til operationen. Hvis der administreres mere end ét antibiotikum, skal mindst ét ​​antibiotikum eller en kombination af antibiotika matche anbefalingerne.

Timing af antibiotika med hensyn til kirurgisk incision vil blive kodet på to måder, først som en kontinuerlig variabel for at vurdere den ikke-lineære sammenhæng mellem antibiotika-timing og SSI(14). For det andet vil timing af antibiotika blive dikotomiseret, om det passer ind i tidsperioden for eksisterende retningslinjer og vurderet som en kategorisk variabel for dets tilknytning til SSI. For antibiotikainfusioner vil starten af ​​antibiotika blive betragtet som tidspunktet for administration.

Dosering med hensyn til vægtjustering vil blive overvejet under henvisning til de samme retningslinjer og anses for at være overholdt, hvis dosis af passende antibiotika opfylder minimumskravet for vægtbaseret justering. For antibiotika med vægtbaserede retningslinjer i mg/kg (f.eks. vancomycin), vil dosering op til 10 % under den beregnede dosis blive betragtet som overholdelse af retningslinjerne.

Gendosering vil blive overvejet på en dikotom måde og vil blive kodet som adhærent, hvis den kirurgiske varighed nødvendiggjorde et vejledende gendoseringsinterval, og en sådan dosis blev administreret før dette interval. I tilfælde, hvor mere end én gendoseringsepisode skulle have fundet sted, vil gendosering blive overvejet på en alt-eller intet måde, hvorved en mangel på rettidig gendosering vil blive kodet som ikke-adhærent.

Tendenser i brug af antibiotika, der følger retningslinjerne:

Efterforskerne vil også undersøge tendenserne i retningslinje-adhærente antibiotikapraksis i MPOG-databasen, herunder de institutioner, der ikke bidrager med NSQIP-data i henhold til ekskluderingerne i supplement 2. Denne analyse vil tage højde for tidsmæssige tendenser inden for institutionen og vil undersøge den mulige sammenhæng mellem kandidatpatienter- niveau og institutionsniveau faktorer. Mere specifikt vil satserne for retningslinje-adhærente antibiotikapraksis blive modelleret ved hjælp af mixed-effects multiple logistic regression-metoden, der inkluderer fix-effekter såsom tid (og polynomiske termer af det, hvis ikke-linearitet er bekræftet), institutionsniveaufaktorer (f.eks. , institutionstype, størrelse osv.) og variabler på patientniveau og tilfældig institutionseffekt. Signifikansen (dvs. p < 0,05) af koefficienten for tidsvariablen vil være indikativ for en signifikant overordnet trendeffekt. Estimaterne af overholdelsesraten og deres 95 % konfidensintervaller (CI'er) vil blive beregnet.

Statistisk analyse:

Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af SAS version 9.4 (Cary, NC). En tosidet p-værdi

For det deskriptive sigte sideløbende med ovenstående analyse vil praksismønstre på tværs af MPOG institutioner i forhold til antibiotikaudvælgelse, dosering, gendosering og timing blive undersøgt. Fordelingen af ​​overholdelse af disse praksisser vil blive undersøgt, og patient-, udbyder- og institutionsniveau forudsigere for overholdelse af disse praksisser, individuelt og som et bundt, vil blive undersøgt. Box-plot, caterpillar plots og funnel plots vil blive genereret for at visualisere mønstrene/variabiliteten af ​​SSI-hastigheder og potentielt pege på usædvanlige performere på både lokale (dvs. institution) og nationalt niveau. I et typisk tragtplot kan de institutionsspecifikke rater plottes mod institutionssagsvolumen med 95 % og 99 % konfidensgrænser (svarende til 2 og 3 standardafvigelser) overlejret omkring raterne. Institutioner og udbydere med priser uden for disse grænser vil blive markeret som "outliers" og er underlagt yderligere undersøgelse under årsagen til den unormale variabilitet.

Til det primære inferentielle formål vil univariate analyser først blive udført ved hjælp af Pearson Chi-Square, Fishers Exact Test, Student's t-test og Mann Whitney U Test som passende for at undersøge sammenhængen mellem alle præoperative og intraoperative variable med resultatet af NSQIP- bedømt SSI. Generelt vil kun faktorerne med p 0,1 fra univariat analyse indgå i den multivariable regressionsmodel. Kliniske variabler med vist evidens, der påvirker risikoen for SSI, vil dog også indgå i modellen. Kollinearitet, den lineære antagelse og additivitetsantagelsen for prædiktorerne vil blive kontrolleret, og ikke-lineær modellering af kontinuerte prædiktorer (f.eks. infusionstid) vil blive undersøgt. Hvis det er nødvendigt, vil højt korrelerede grupper af prædiktorer blive undersøgt, og dimensionaliteten vil blive reduceret enten med viden om emnet (dvs. hovedkomponenter) eller ved simple pointscore.

Efter at have undersøgt forekomsten eller mønstrene af SSI ved forskellige centre eller operationstyper, vil fire forskellige grupperede eller blandede effekter multipel logistiske regressionsmodeller blive udviklet ved hjælp af SAS GLIMMIX-proceduren for at associere SSI-resultatet med hver komponent af intraoperative antibiotikabehandlingsdomæner: valg, gendoseringsinterval, vægtbaseret justering og tidspunkt for administrationskriterier. Specifikt foreslår efterforskerne at teste hypotesen om, at korrekt antibiotikavalg, rettidig antibiotikadosering, gendosering, vægtbaserede dosisjusteringer i overensstemmelse med retningslinjer, passende timing af infusioner for at sikre fuldførelse af administration før hudsnit vil være uafhængigt forbundet med en lavere forekomst af SSI'er, mens der kontrolleres for væsentlige konfoundere. Tilfældige effekter for hospitaler og anæstesiudbydere vil blive inkluderet for at imødegå grupperingen af ​​forskellige kirurgiske tilfælde. Efterforskerne vil undersøge modifikationseffekterne af andre specifikke faktorer og tilføje dem til modellen som faste faktorer, som inkluderer demografi på patientniveau såsom alder, patientens helbred (ASA-klasse), BMI, køn, race/etnicitet og ACS-NSQIP præoperative og andre operative variable. Ud over p-værdier, som mål for effektstørrelser, vil efterforskerne også rapportere justerede oddsratioer og 95 % konfidensintervaller for hver uafhængig variabel i den endelige model, hvor man sammenligner sandsynligheden for SSI blandt patienter med og uden risikofaktoren.

Der oprettes en dummy-variabel, der kodes som 'Ja', hvis overholdelse af vejledningen for alle fire intraoperative antibiotikahåndteringsdomæner er opfyldt eller 'Nej' på anden måde, så vil forbindelsen mellem denne dummy-variabel og sandsynligheden for SSI blive testet. Dette ville hjælpe med at kvantificere en sammensat effekt for overholdelse af vejledning om SSI. Endelig vil en overordnet model, der inkorporerer alle domæner, præoperative og operative ACS-NSQIP-variabler og den kirurgiske kompleksitetsscore blive udviklet ved hjælp af den samme metode beskrevet ovenfor.

Med henblik på modelpræstationsdiagnose vil mængden af ​​variabilitet i SSI-resultatet, der forklares af hver regressionsmodel, blive kvantificeret af den justerede-R2-statistik, og modellens diskriminationspræstation vil blive vurderet ved C-statistik (dvs. AUC). Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit (GOF) testen vil blive brugt til at kontrollere, om den endelige model passer godt til dataene. En GOF P-værdi > 0,05 vil generelt angive, om en model er en god pasform eller velkalibreret. Modellen vil blive internt valideret ved hjælp af en resampling bootstrap-teknik for at vurdere muligheden for overfitting.

Det er værd at bemærke, at der var cirka 9,3 millioner unikke tilfælde i MPOG i juni 2018 (og voksende månedligt), med et tilstrækkeligt antal patienter til at udvikle en beskrivende regressionsmodel med en række variabler. Givet tommelfingerreglen om at opretholde 10 hændelser pr. variabel (EPV) i den multivariable logistiske regressionsmodel, vil efterforskerne have mere end tilstrækkelige tal til præcist at estimere op til hundredvis af prædiktorer (hvis det er relevant, tælles forskellige kategorier for en diskret variabel som en prædiktor) i den endelige model. Det vil sige, at overfitting sandsynligvis ikke vil være et problem i den nuværende undersøgelse. Efterforskerne vil dog nøje vurdere spørgsmålet, når de udvikler vores modeller. Hvis EPV >= 10 ikke ser ud til at være garanteret, vil efterforskerne vælge at bruge den straffede metode - den mindst absolutte svind- og udvælgelsesoperator (LASSO) for variabel (funktion) udvælgelse for først at skabe en undergruppe af potentielle vigtige forudsigere, som derefter vil være underlagt vores standardvariable udvælgelsesprocedure beskrevet ovenfor for at vælge den endelige specifikation af listen.

Effektanalyse:

Selvom dette er en observationsanalyse, der ikke involverer rekruttering af patienter, er en magtanalyse for at fastslå, at databasen kan påvise en klinisk meningsfuld og statistisk signifikant forskel vigtig. Tidligere SSI-forebyggende interventioner såsom normothermi, antibiotikaprofylakse og klorhexidin kirurgisk forberedelse har vist relative risikoreduktionsrater, der spænder fra 40 % til 70 %. Med henblik på denne magtanalyse vil det antages, at en konservativ fordel på kun 20% for hver af de intraoperative indgreb, eller gruppen som et "bundt". Gennemgang af litteratur viser en sammensat SSI-incidens på omkring 4 %. En relativ reduktion på 20 % ville resultere i en observeret SSI-rate på 3,2 %. Forudsat at frekvensen af ​​"passende antibiotikabrug" er 92 %, vil en chi-kvadrat-test med et 0,05 tosidet signifikansniveau have 80 % magt til at detektere forskellen mellem disse to hastigheder, når en samlet prøvestørrelse er 55.637. Samlet set tilbyder de institutioner, der præsenteres i dette forslag, allerede tilstrækkelige ACS-NSQIP-tilfælde med integreret anæstesi-EPJ-data.

Forudspecificerede følsomhedsanalyser:

1. En sensitivitetsanalyse vil blive udført, hvor et forsøg på at skabe en tilbøjelighed-score matchet kohorte af patienter, der modtager vs. ikke modtager guideline adhærent antibiotikaprofylakse for at måle den mulige association af sådan adhærens til det samme SSI-resultat som ovenfor.

   I denne sensitivitetsanalyse, i stedet for regressionskovariatjustering i vores primære analyse, vil efterforskerne bruge tilbøjelighedsscoremetoden til kovariatjustering af potentiel konfounding. Tilbøjelighedsscorerne vil blive udviklet til at forudsige dem, der modtager vs. ikke modtager en guideline adhærent antibiotikaprofylakse for at løse potentielle problemer med selektionsbias. Tilbøjelighedsscore vil blive udviklet ved hjælp af logistiske regressionsmodeller til at forudsige eksponeringsgruppe ved hjælp af en dikotom udfaldsindikatorvariabel for eksponering (1= modtager guideline-baserede antibiotika, 0 = ikke modtager guideline-baserede antibiotika). Efterforskerne vil vælge et ikke-parsimonisk sæt kovariater som angivet i den primære analytiske modelleringsbeskrivelse. Derefter vil patienter i to eksponeringsgrupper blive matchet, først via eksakt matchning efter institution, patientalder i år og anæstesi CPT-kode, efterfulgt af tilbøjelighedsscore-matchning ved hjælp af den grådige metode implementeret i %GMATCH SAS-makroen (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota), eller en lignende algoritme baseret på nærheden af ​​individuelle tilbøjelighedsscores. For at vurdere om der er opnået passende balance på kovariater mellem hver gruppering, beregnes standardiseret forskel (d) for hver kovariat. Hvis dette når en tærskelværdi < 10 %(15), vil kovariaterne blive betragtet som generelt velafbalancerede. Hvis der eksisterer en resterende ubalance og anses for at være signifikant, vil iterativ genberegning af tilbøjelighedsscore med yderligere kandidatkovariater blive overvejet. Sidste, simplere mixed-effects multiple logistiske regressionsmodeller af SSI-resultatet med den faste effekt af eksponeringsvariablen vil passe. Hvis eksakt matchning inden for institutionen forårsager formindskelse af succesfulde matchede prøver, vil efterforskerne overveje at fjerne det fra det nøjagtige match og inkludere en tilfældig institutionseffekt i den endelige tilbøjelighed-score matchede analyse.

2. I betragtning af spørgsmålet om formindskelse af stikprøvestørrelsen under matchning vil der blive udført en anden følsomhedsanalyse, hvor metoden til den omvendte sandsynlighed for behandling (eksponering) vægtning ved hjælp af afledte tilbøjelighedsscores vil blive brugt til at sammenligne SSI-resultatet mellem to grupper (1= modtager guideline-adherent antibiotikaprofylakse, 0 = modtager ikke), da vægtningsmetoden vil gøre os i stand til at inddrage alle patienter i den endelige analyse.
3. I tilfælde af en signifikant sammenhæng mellem guideline adhærent antibiotikaadministration og SSI, vil vi undersøge, hvor udbredt og kraftig en umålt confounder ville have behøvet for at kunne slette den observerede forskel. Det vil sige, modellere robustheden af ​​en observeret association i lyset af en hypotetisk umålt confounder som beskrevet af Lin, et al(16). Til denne analyse en model af karakteristikaene for en hypotetisk umålt binær confounder, der kunne have redegjort for observerede forskelle i odds for SSI mellem patienter med adhærent versus ikke-adhærent antibiotikadosering, ved at bruge en bred vifte af plausible værdier for effektstørrelsen og prævalensen af sådan en umålt konfounder.
4. Som nævnt ovenfor vil dosering inden for 10 % af den beregnede dosis for antibiotika med vægtbaserede retningslinjer i mg/kg (f.eks. vancomycin) blive betragtet som overholdelse af retningslinjen. For at vurdere sammenhængen mellem dosering af disse antibiotika på SSI, vil der også blive udført en sensitivitetsanalyse ved at kategorisere patienter inden for 25 % af den beregnede dosis i guideline adherent gruppe.