Kombinace serabelisibu a inzulinu potlačující diety s nebo bez Nab-paclitaxelu u pacientů s pokročilými solidními nádory s mutacemi PIK3CA

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
2. Věk ≥18 při návštěvě -1 (screening).

3. Histologicky nebo cytologicky potvrzené recidivující solidní nádory.

   1. Kohorta 1a: jakýkoli extrakraniální solidní nádor
   2. Kohorta 1b: buď recidivující nebo perzistující endometriální adenokarcinom (EC) s následujícími typy histologických epiteliálních buněk: endometrioidní adenokarcinom, serózní adenokarcinom, nediferencovaný karcinom, jasnobuněčný adenokarcinom, smíšený epiteliální karcinom, adenokarcinom jinak nespecifikovaný, mucinózní adenokarcinom S. O. karcinom, karcinom z přechodných buněk a karcinosarkom nebo; rakovina vaječníků (OC) s primárním nádorem majícím ≥ 50 % histomorfologie jasných buněk nebo karcinomem jasných buněk vaječníků nebo endometrioidním karcinomem vaječníků.
   3. Kohorta 2: adenokarcinom tlustého střeva nebo konečníku.
   4. Kohorta 3: recidivující nebo perzistující endometriální adenokarcinom s následujícími typy histologických epiteliálních buněk, jak je popsáno pro kohortu 1b
   5. Kohorta 4: OC primární nádorové karcinomy, jak je popsáno pro kohortu 1b
4. Nádor musí obsahovat aktivační mutaci v genu PIK3CA se ztrátou PTEN nebo bez ní, buď dříve dokumentovanou nebo určenou během screeningu.
5. Čerstvá nebo archivní biopsie nádoru s dostatečným množstvím materiálu k odeslání do určené laboratoře pro analýzy PD. U pacientů, kteří souhlasí s budoucím výzkumem, je vyžadováno dalších 5 sklíček z chirurgického vzorku nebo biopsie.
6. Kohorta 1a - Modifikace dávky (subjekty s jakýmkoli solidním nádorem): selhala, netolerovala nebo nebyla vhodná pro ne více než 3 předchozí linie terapie (LOT) pro pokročilé/metastatické onemocnění nebo odmítla terapii SOC.
7. Pro všechny kohorty mohou v nepravděpodobném scénáři, že subjekt odmítl všechny dostupné SOC, pokračovat ve studii. Tyto subjekty by byly považovány za subjekty s nulovou předchozí LOT.

8. Skupiny 1b, 2, 3 a 4 – selhaly, netolerovaly, nebyly způsobilé pro léčbu SOC nebo ji odmítly pro pokročilé/metastatické onemocnění (AJCC stadium III a IV) a:

   1. Skupina 2 (subjekty s kolorektálním karcinomem): Selhaly ne více než 2 předchozí LOT pro metastatický CRC.
   2. Skupina 1b, skupina 3 (subjekty s karcinomem endometria): Nemají více než 3 předchozí chemoterapeutické režimy pro léčbu karcinomu endometria (neoadjuvantní a/nebo adjuvantní chemoterapie bude počítána jako 1 předchozí LOT). Předchozí hormonální terapie se nebude považovat za systémový režim.
   3. Skupina 1b, skupina 4 (subjekty s jasnobuněčnou nebo endometrioidní OC): Subjekty nesměly mít více než 3 předchozí chemoterapeutické režimy pro léčbu ovariálního karcinomu. Předchozí hormonální terapie se nebude považovat za systémový režim.
9. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
10. Alespoň jedna měřitelná léze (podle definice Kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] 1.1).
11. ECOG PS 0 až 1.

12. Přiměřená funkce orgánů

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/l, počet krevních destiček ≥75 × 10^9/l a hemoglobin ≥8,5 gm/dl (lze podat transfuzi k dosažení této hladiny hemoglobinu, pokud není způsobeno ztrátou krve).
    2. Jaterní transaminázy (AST a ALT) ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN) (< 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy) a celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (< 3 × ULN, pokud má subjekt Gilbertův syndrom).
    3. INR ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt neužíva antikoagulancia, která by ovlivnila INR, pak musí být INR v požadovaném terapeutickém rozmezí podle posouzení zkoušejícího.
    4. Hladina albuminu ≥3,0 mg/dl nebo ≥ spodní hranice normálu.
    5. Renální: Sérový kreatinin ≤ 2 x ULN
13. Schopnost užívat perorální léky, být ochoten dodržovat studijní postupy a podávání studijních léků a přijímat, konzumovat a dodržovat studijní ISD.
14. U žen ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru odebraný při screeningu (V-1) a negativní těhotenský test z moči odebraný na začátku (V0) a použití metody antikoncepce schválené lékařem od okamžiku provedení těhotenského testu. při screeningu do 90 dnů po posledním podání studovaného léku nebo případně 6 měsíců po posledním podání nab-paclitaxelu.
15. Muži musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním lékařem schválené antikoncepce během studie a po dobu 90 dnů po posledním podání studovaného léčiva.

Kritéria vyloučení:

1. Diagnostika primárního nádoru mozku.
2. Měl serabelisib, alpelisib nebo jiný inhibitor PI3K.
3. Leptomeningeální onemocnění a symptomatické nebo neléčené metastázy v mozku.
4. Diagnóza nebo vyžadující léčbu jiného zhoubného nádoru během posledních 2 let (kromě anamnézy karcinomu děložního čípku in situ, povrchového nemelanomového karcinomu kůže nebo povrchového karcinomu močového měchýře, který byl adekvátně léčen, nebo karcinomu prostaty stadia 1, který nevyžaduje léčbu nebo vyžaduje pouze léčbu agonisty nebo antagonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon, pokud je zahájena alespoň 90 dní před první dávkou studovaného léku).
5. Je méně než 21 dní po terapeutickém ozařování nebo chemoterapii před prvním dnem podávání studovaného léku a nezotavil se na stupeň ≤ 1 ze všech klinicky významných toxicit souvisejících s předchozími terapiemi.
6. U subjektů užívajících nitrosomočoviny nebo mitomycin C je subjekt < 6 týdnů od poslední dávky. V případě terapie monoklonálními protilátkami má subjekt < jeden poločas nebo < 4 týdny od poslední dávky.
7. Chronicky systémově podávané glukokortikoidy v dávkách ekvivalentních >5 mg prednisonu denně. Náhradní kortikosteroidy pro adrenální insuficienci jsou povoleny.
8. Diabetes mellitus vyžadující léčbu inzulínem nebo sekretagogem inzulínu.
9. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus definovaný jako glykosylovaný hemoglobin A1c (HbA1c) >7,5 % nebo hladina cukru v krvi nalačno >160 mg/dl.
10. Známá porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění.
11. Při screeningu zjištěn interval QTcF > 470 ms.
12. Infarkt myokardu, umístění srdečního stentu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před prvním podáním studovaného léku.
13. Mají klinicky významné onemocnění periferních cév.
14. Projevy malabsorpce
15. Další klinicky významné komorbidity.
16. Těhotná (pozitivní sérový těhotenský test), plánující otěhotnění během studie nebo kojení/plánování kojení během studie.
17. Užili jste silné induktory/inhibitory CYP3A4 během 7 dnů před prvním podáním serabelisibu nebo máte stavy, které vyžadují současné použití induktorů/inhibitorů CYP3A4.
18. Neléčená nebo špatně kontrolovaná gastroezofageální refluxní choroba.
19. Užili jste antagonisty receptoru histaminu-H2 během 24 hodin před prvním podáním serabelisibu.
20. Užili PPI během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší trvání) před prvním podáním serabelisibu nebo se předpokládá, že během studie budou potřebovat PPI.
21. Užili jste neutralizační antacida do 4 hodin před prvním podáním serabelisibu nebo se předpokládá, že během studie bude nutné časté používání antacid.
22. Subjekty se špatně kontrolovaným virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) a/nebo virem hepatitidy C (HCV).
23. Známé alergie na pomocné látky serabelisibu nebo ISD
24. Těžká, nekontrolovaná dna.
25. BMI < 18,5 kg/m2 nebo závažná nebo refrakční kachexie nebo anorexie, která podle názoru zkoušejícího reálně zakazuje subjektům mít dostatečnou energii nebo chuť k jídlu, aby se spolehlivě zapojily do přísného léčebného režimu po delší dobu.
26. Jakýkoli stav, který způsobuje, že subjekt není schopen uspokojivě žvýkat, polykat, trávit nebo tolerovat (tj. přetrvávající průjem) většinu potravin a tekutin ve studii ISD.
27. Závažná nefrolitiáza v anamnéze vyžadující urologickou intervenci.
28. Účast na dietě nebo plánu hubnutí během 10 dnů před prvním podáním studovaného léku.
29. Těžká zácpa nebo stav, kdy se exacerbace zácpy nedoporučuje (např. obstrukce tenkého střeva v anamnéze).
30. Anamnéza anafylaxe z potravinové alergie nebo jiného chorobného stavu vyžadujícího vyhýbání se určité potravině, jako je celiakie.
31. Porucha příjmu potravy diagnostikovaná v posledních 10 letech.
32. Neochota přijmout neveganskou nebo nevegetariánskou stravu.
33. Periferní neuropatie ≥ CTC stupeň 2