Intranazální neuropeptid Y v klinické studii u pacientů s traumatem druhého stupně pro PTSD a akutní stresovou poruchu

Pacienti přijatí do Westchester Medical Center jako pacienti s traumatem 2. úrovně, kteří splňují kritéria pro přijetí, budou požádáni, aby se připojili ke studii, a bude získán písemný souhlas. Každý pacient, který souhlasí s účastí, vyplní dotazník obecných informací včetně úrovně vzdělání, rodinného stavu, sociální podpory atd. a bude spravovat Beckův inventář úzkosti. Budou požádáni, aby odebírali vzorky moči do druhého rána.

Druhý den ráno asi v 9-11 hodin budou měřeny vitální funkce, včetně systolického krevního tlaku ve stoje. Pro testování biomarkerů budou odebrány vzorky krve a noční moči. To bude zahrnovat hladiny norepinefrinu v moči, plazmatický ACTH a epigenetické změny v genech pro glukokortikoidní receptor a přenašeč norepinefrinu.

Subjekty pak obdrží intranazální NPY (GMP-grade) dodané do horní nosní dutiny pomocí intranazálního zařízení od Kurve. Toto zařízení jsme vybrali, protože se jeví jako nejlepší systém dodávání do horní čichové oblasti nosu pro dodávání do mozku. Používá se nejvíce, včetně dřívější klinické studie s intranazálním NPY. Po intranazálním NPY budou pacienti hodnoceni na potenciální nežádoucí reakce a vitální funkce měřené po 30 minutách, 90 minutách a každé 4 hodiny až do propuštění z nemocnice. 1 a 3 dny po intranazální infuzi.

Eskalace dávky intranazálního NPY se bude řídit modelem 3 plus 3 a schématem eskalace Fibonacciho dávky s počáteční dávkou 9,6 mg, vybranou na základě nejvyšší dříve studované dávky (Sayed et al. 2018). Podle tohoto modelu, pokud žádný účastník nemá toxicitu omezující dávku (DLT), přistoupíme k další dávce. Pokud má 1/3 DLT, budou zapsáni 3 další účastníci, a pokud má DLT více než 1/6, bude eskalace dávky ukončena.

DLT bude definována jako nežádoucí příhoda nebo klinicky významná změna vitálních funkcí následovně: (1) jakákoli závažná nežádoucí příhoda zaznamenaná kdykoli během studie, o které bylo zjištěno, že alespoň „možná“ souvisí se studovaným lékem, nebo (2) nezávažná nežádoucí příhoda hodnocená alespoň jako středně závažná a alespoň „možná“ související se studovaným lékem, nebo (3) výskyt kterékoli z následujících změn vitálních funkcí 90 minut po podání NPY : (i) symptomatická hypotenze nebo >20% pokles systolického krevního tlaku (SBP) a absolutní SBP < 90; (ii) symptomatická hypertenze nebo >20% zvýšení SBP a absolutní SBP >170 nebo diastolický krevní tlak (DBP) > 95; (iii) nový nástup tachyarytmie (definované jako srdeční frekvence > 100 tepů za minutu) nebo symptomatická bradykardie (srdeční frekvence

Testy na perzistentní ASD a rozvoj PTSD 3-7 a 14-30 dní po traumatu budou subjekty požádány, aby vyplnily National Stressful Events Survey Acute Stress Disorder Short Scale (NSESSS). Po nejméně 60 dnech od traumatu jim bude poskytnut rozhovor, který bude vyhodnocen pomocí PTSD Symptom Scale Interview pro DSM-5 (PSS-I-5) a také Beck Anxiety Inventory.

Kohorta s eskalací dávky Po dosažení maximální tolerované dávky (MTD) intranazální NPY nebo čtyř kroků eskalace dávky bez dosažení DLT přidáme kohortu s eskalací dávky. Jednotlivci v této kohortě budou náhodně přiřazeni k intranazálnímu podání NPY nebo vehikula (placebo).

Na základě statistické analýzy doufáme, že se nám podaří rozšířit na 25–33 jedinců na skupinu, abychom detekovali 15% snížení výskytu PTSD mimo vliv placeba se silou 80 %.

Subjekty budou testovány na: Perzistentní ASD (NSESS) ve dnech 3-7 a 14-30 po traumatu, PTSD a t 3-7 a 14-30 dní po traumatu: rozvoj PTSD (PSS-I-5), > 60 dní po traumatu); a úzkost (Beck Anxiety Inventory) a ve srovnání se skupinami, kterým nebyla poskytnuta žádná intervence.

Očekává se, že tyto informace poskytnou předběžné údaje o účinnosti intranazálního podávání NPY ke snížení závažnosti ASD a zmírnění progrese do PTSD. Kromě toho by výsledky měly poskytnout předběžné informace o užitečnosti několika biomarkerů pro informování o progresi ASD a PTSD u pacientů s traumatem úrovně 2 ao odpovědi na intranazální NPY.