Studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky CC-95775 u pacientů s pokročilými solidními nádory a recidivujícím/refrakterním nehodgkinským lymfomem

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí splňovat níže uvedená kritéria, aby mohly být zařazeny do eskalace dávky (část A) a do expanze dávky (část B) této studie.

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let v době podpisu ICF.
2. Subjekt musí porozumět a dobrovolně podepsat ICF před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů specifických pro studii.
3. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.

4. Subjekty s histologickým nebo cytologickým potvrzením buď:

   Pokročilé nebo neresekovatelné ST, laBCC nebo R/R NHL.

   • Subjekty se solidními nádory, včetně těch, kteří progredovali (nebo nebyli schopni tolerovat v důsledku lékařských komorbidit nebo nepřijatelné toxicity) standardní protirakovinnou terapii nebo pro které neexistuje žádná jiná schválená konvenční terapie.
   • Subjekty s laBCC musí mít neresekovatelné onemocnění, které muselo progredovat po léčbě vyhlazeným inhibitorem (SMOi) nebo které SMOi netoleruje (nebo je nebylo možné tolerovat kvůli lékařským komorbiditám nebo nepřijatelné toxicitě).

   • U relabujícího/refrakterního NHL po alespoň 2 předchozích liniích terapie (např. u subjektů selhala alespoň jedna linie standardní terapie a podstoupili alespoň jednu předchozí linii záchranné terapie) NEBO selhali alespoň v jedné předchozí linii standardní terapie a nejsou způsobilí pro autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) NEBO u nich došlo k poklesu ASCT; transformovaný lymfom po chemoterapii pro lymfom nižšího stupně a alespoň jeden standardní léčebný režim pro DLBCL.

     • Subjekty se dvěma nebo více liniemi systémové terapie, kteří byli léčeni a nemají dostatečnou odpověď nebo reagovali a relabovali po terapii T-buňkami chimérického antigenního receptoru (CAR-T), pokud je taková terapie dostupná, NEBO nejsou způsobilí pro CAR- T terapii v době zařazení, NEBO odmítl terapii CAR-T.

   Subjekty musí mít alespoň jedno místo měřitelného onemocnění podle RECIST 1.1 Dříve ozářené léze se nepovažují za hodnotitelné; pro subjekty s R/R NHL, dvourozměrně měřitelné onemocnění na zobrazení příčného řezu pomocí CT nebo MRI, s alespoň jednou lézí >1,5 cm v jejím největším příčném průměru, jak je definováno kritérii IWG. U subjektů se vzácnými malignitami, které nespadají do výše uvedených kategorií a kteří by mohli mít prospěch z léčby inhibitorem BET, lze zvážit vyhodnotitelné onemocnění.

5. Subjekty souhlasí s analýzou archivního materiálu nádoru. Biopsie nádoru, které mají být odebrány, kdykoli je to bezpečné a proveditelné, budou shromážděny v části A. Subjekty souhlasí s povinnými biopsiemi nádoru (screening a léčba) v části B.
6. ECOG PS 0 až 1.

7. Subjekty musí mít při screeningu následující laboratorní hodnoty:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l bez podpory růstovým faktorem po dobu 7 dnů (14 dnů, pokud subjekt dostával peg-filgrastim).
   • Hemoglobin (HGB ≥10 g/dl (≥ 8g/dl pro DLBCL subjekty).
   • Počet krevních destiček (PLT) ≥150 x 109/l (≥100 x 109/l bez transfuze po dobu 7 dnů u subjektů s DLBCL).
   • Koncentrace draslíku v séru v normálním rozmezí nebo upravitelná suplementy
   • Sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGOT)/aspartátaminotransferáza (AST) a sérová glutamátpyruviktransamináza (SGPT)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 x horní hranice normálu (ULN).
   • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN.
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo naměřená rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 za použití exogenního filtračního markeru, jako je iohexol, inulin, 51Cr EDTA nebo 1125 iotalamát, nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle Cockroft-Gaultovy rovnice.
   • Subjekty musí mít sérový albumin > 3,5 g/dl.
   • PT (nebo INR) a APTT v normálním rozsahu.
8. Subjekty musí souhlasit, že nebudou sdílet studované léky s jinou osobou

9. Ženy ve fertilním věku

   • Žena ve fertilním věku (FCBP) je žena, která: 1) v určitém okamžiku dosáhla menarche, 2) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nebo jiný zdravotní stav nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců a ověřeno krevním testem FSH při screeningu.
   • FCBP se musí buď zavázat k opravdové abstinenci od heterosexuálního styku (což musí být měsíčně revidováno a zdroj dokumentován), nebo k používání jedné vysoce účinné antikoncepční metody a jedné bariérové ​​metody. Skutečná abstinence je přijatelná, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce). Vysoce účinné antikoncepční metody jsou kombinované (obsahující estrogen a progestogen) nebo pouze gestagenní hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, injekční, intravaginální, náplasti nebo implantabilní); bilaterální tubární ligace; nitroděložní tělísko; intrauterinní systém uvolňující hormony; nebo sterilizace partnera po vasektomii (všimněte si, že partner po vasektomii je vysoce účinná metoda kontroly porodnosti za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem účastníka studie FCBP a že partner po vasektomii obdržel lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku). Bariérové ​​metody jsou mužský nebo ženský latexový nebo syntetický kondom, diafragma, cervikální čepice nebo houba se spermicidem, bariérová antikoncepce se spermicidem. Tato opatření by měla být použita od podepsání ICF, v průběhu studie a po dobu až 44 dnů po poslední dávce CC-95775.
   • Před zahájením léčby CC-95775 si proveďte dva negativní těhotenské testy ověřené zkoušejícím.
   • Těhotenský test:
   • Negativní těhotenský test v séru (nebo β-podjednotka lidského choriového gonadotropinu (β-hCG těhotenský test) při screeningu ověřeném zkoušejícím.
   • Negativní těhotenský test v séru nebo moči (nebo β-podjednotka lidského choriového gonadotropinu (β-hCG těhotenský test) v den 1 dávkování ověřený zkoušejícím před podáním dávky.
   • Souhlaste s průběžným těhotenským testováním v průběhu studie a po ukončení studijní léčby. To platí i v případě, že subjekt praktikuje skutečnou abstinenci od heterosexuálního kontaktu.

10. Muži musí praktikovat skutečnou abstinenci (která musí být kontrolována každý měsíc) nebo souhlasit s používáním kondomu (je vyžadován latexový nebo nelatexový syntetický kondom) během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo FCBP a vyhnou se početí podpisem ICF, během účasti ve studii, během přerušení dávkování a po dobu alespoň 104 dnů po vysazení CC-95775, i když podstoupil úspěšnou vazektomii. Skutečná abstinence je přijatelná, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu [periodická abstinence partnerky (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce].

    • Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma nebo sperma po dobu nejméně 104 dnů po ukončení léčby CC-95775.
    • Kromě subjektu by FCBP a muži schopní zplodit dítě neměli manipulovat se studovanými léky ani se dotýkat kapslí, pokud nemají rukavice.

Kritéria vyloučení:

Přítomnost kterékoli z následujících položek vyřadí subjekt ze zápisu (v části A a části B):

1. Subjekt dostal protirakovinnou terapii (buď schválenou nebo testovanou) během ≤ 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před zahájením CC-95775.

   • < 42 dní pro předchozí nitrosmočoviny nebo mitomycin C

2. Toxicita vyplývající z předchozích systémových terapií rakoviny se musí před zahájením léčby CC-95775 upravit na ≤ NCI CTCAE 1. stupně (s výjimkou periferní neuropatie a alopecie 2. stupně).
3. Subjekt dostal autologní transplantaci hematologických kmenových buněk (HSCT) ≤ 3 měsíce před zahájením léčby CC-95775. Subjektům s alogenní HSCT nebude povolen tento protokol.
4. Subjekt podstoupil větší chirurgický zákrok ≤ 4 týdny nebo menší chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením léčby CC-95775 nebo se z chirurgického zákroku nezotavil.
5. Subjekt dokončil jakoukoli radiační léčbu < 4 týdny před zahájením CC-95775 (s výjimkou paliativní kostní radioterapie, pro kterou je vyžadováno období 2 týdnů).
6. Subjekt má přetrvávající průjem v důsledku malabsorpčního syndromu (jako je celiakální sprue nebo zánětlivé onemocnění střev) ≥ NCI CTCAE stupeň 2, navzdory lékařskému ošetření, nebo jakoukoli jinou významnou GI poruchu, která by mohla ovlivnit absorpci CC-95775.
7. Subjekty se symptomatickými nebo nekontrolovanými vředy (žaludečními nebo duodenálními), zejména ti s anamnézou a/nebo rizikem perforace a krvácení do GI traktu.
8. Subjekty se symptomatickým nebo nekontrolovaným diabetes mellitus.

9. Symptomatické, neléčené nebo nestabilní metastázy centrálního nervového systému (CNS) (kromě případu primárních nádorů CNS).

   • Subjekty, které byly nedávno léčeny ozařováním celého mozku nebo stereotaktickou radiochirurgií pro metastázy do CNS, musí dokončit terapii alespoň 4 týdny před zahájením léčby CC-95775 a podstoupit kontrolní CT nebo MRI mozku prokazující buď stabilní nebo zlepšující se metastázy 4 nebo více týdnů po dokončení léčby radioterapie (poslední je třeba získat jako součást screeningových hodnocení.
   • Subjekty musí být asymptomatické a bez steroidů nebo na stabilní dávce steroidů po dobu alespoň 4 týdnů (<4 mg/den dexamethasonu nebo ekvivalentu) nebo na snižování dávky steroidů.
10. Známá symptomatická akutní nebo chronická pankreatitida.

11. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

    • LVEF < 45 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).
    • Kompletní levá raménka nebo bifascikulární blok.
    • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
    • Přetrvávající nebo klinicky významné ventrikulární arytmie nebo fibrilace síní.
    • QTcF ≥ 480 ms na screeningovém EKG (průměr trojitých záznamů).
    • Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zahájením léčby CC-95770.
    • Jiné klinicky významné srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu nebo nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak ≥ 160/95 mm Hg).
12. Těhotné nebo kojící ženy.
13. Známá infekce HIV

14. Známá chronická aktivní infekce virem hepatitidy B nebo C (HBV, HCV).

    • Subjekty, které jsou séropozitivní v důsledku očkování proti HBV, jsou způsobilé.
    • Subjekty, které nemají žádnou aktivní virovou infekci a jsou pod adekvátní profylaktickou reaktivací HBV, jsou způsobilé.
    • Subjekty s HCC jsou osvobozeny od výše uvedených kritérií.
15. Pokračující léčba chronickým terapeutickým dávkováním antikoagulancií (např. warfarin, nízkomolekulární heparin, inhibitory faktoru Xa, antagonisté trombinu). Nízká dávka heparinu s nízkou molekulovou hmotností pro údržbu katetru je povolena.
16. Anamnéza souběžných druhých rakovin vyžadujících aktivní, pokračující systémovou léčbu.
17. Subjekty s anamnézou klinicky významných kognitivních poruch nebo aktivních kognitivních poruch.
18. Důkaz anamnézy krvácivé diatézy. Jakékoli krvácení/krvácení > CTCAE stupeň 2 nebo hemoptýza > 1 čajová lžička během 4 týdnů před první dávkou
19. Subjekt má jakýkoli významný zdravotní stav (např. aktivní nebo nekontrolovanou infekci nebo onemocnění ledvin), laboratorní abnormality nebo psychiatrické onemocnění, které by mu bránilo v účasti (nebo by ohrozilo jeho dodržování) ve studii nebo by jej vystavilo nepřijatelnému riziku, pokud by měla se studie zúčastnit.
20. Subjekt má jakýkoli stav, který brání schopnosti interpretovat data ze studie.

21. Subjekty se špatnou rezervou kostní dřeně, jak bylo hodnoceno zkoušejícím, jako například v následujících stavech:

    • Absolvoval rozsáhlou kostní radioterapii
    • Po několika epizodách aplazie kostní dřeně při předchozích léčbách
    • Potvrzená histologická infiltrace rakoviny kostní dřeně (s výjimkou NHL)
    • Požadavek pravidelné podpory krvetvorby (krevní transfuze, erytropoetin, G-CSF)
22. Subjekty s vážně narušenou plicní funkcí a/nebo vyžadující chronické podávání kyslíku