Onderzoek ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van CC-95775 bij proefpersonen met vergevorderde vaste tumoren en recidiverend/refractair non-hodgkinlymfoom

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan de onderstaande criteria voldoen om te worden opgenomen in dosisescalatie (Deel A) en in dosisexpansie (Deel B) van dit onderzoek.

1. Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar oud, op het moment van ondertekening van de ICF.
2. De proefpersoon moet een ICF begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er studiespecifieke beoordelingen/procedures worden uitgevoerd.
3. De proefpersoon is bereid en in staat zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.

4. Proefpersonen met histologische of cytologische bevestiging van:

   Gevorderde of inoperabele ST, laBCC of R/R NHL.

   • Proefpersonen met solide tumoren, inclusief diegenen die progressie hebben gemaakt op (of niet in staat waren om te tolereren vanwege medische comorbiditeit of onaanvaardbare toxiciteit) standaard antikankertherapie of voor wie geen andere goedgekeurde conventionele therapie bestaat.
   • Proefpersonen met laBCC moeten een niet-reseceerbare ziekte hebben die moet zijn gevorderd na behandeling met een afgevlakte remmer (SMOi) of die intolerant zijn voor SMOi e (of niet in staat waren om te tolereren vanwege medische comorbiditeiten of onaanvaardbare toxiciteit).

   • Voor recidiverende/refractaire NHL na ten minste 2 eerdere therapielijnen (bijv. proefpersonen hebben gefaald op ten minste één standaardtherapielijn en hebben ten minste één eerdere lijn van salvagetherapie ontvangen) OF hebben gefaald op ten minste één eerdere lijn van standaardtherapie en komen niet in aanmerking voor autologe stamceltransplantatie (ASCT) OF hebben ASCT geweigerd; getransformeerd lymfoom na chemotherapie voor lymfoom van lagere graad en ten minste één standaardbehandelingsregime voor DLBCL.

     • Proefpersonen met twee of meer lijnen van systemische therapie die zijn behandeld met en geen respons hebben of hebben gereageerd en teruggevallen zijn na chimere antigeenreceptor-T-celtherapie (CAR-T), indien een dergelijke therapie beschikbaar is, OF die niet in aanmerking komen voor CAR- T-therapie op het moment van inschrijving, OF weigerde CAR-T-therapie.

   Proefpersonen moeten ten minste één plaats van meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1 Eerder bestraalde laesies worden niet als evalueerbaar beschouwd; voor proefpersonen met R/R NHL, tweedimensionaal meetbare ziekte op beeldvorming in dwarsdoorsnede door middel van CT of MRI, met ten minste één laesie >1,5 cm in de grootste transversale diameter, zoals gedefinieerd door de IWG-criteria. Voor patiënten met zeldzame maligniteiten die niet in de bovenstaande categorieën vallen en die baat zouden kunnen hebben bij een behandeling met BET-remmer, kan een evalueerbare ziekte worden overwogen.

5. Proefpersonen stemmen in met analyse van tumorarchiefmateriaal. Tumorbiopten die moeten worden afgenomen wanneer dit veilig en haalbaar is, worden afgenomen in deel A. De proefpersoon stemt in met verplichte tumorbiopten (screening en behandeling) in deel B.
6. ECOG PS van 0 tot 1.

7. Proefpersonen moeten bij de screening de volgende laboratoriumwaarden hebben:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l zonder groeifactorondersteuning gedurende 7 dagen (14 dagen als proefpersoon peg-filgrastim kreeg).
   • Hemoglobine (HGB ≥10 g/dL (≥ 8g/dL voor DLBCL-proefpersonen).
   • Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥150 x 109/l (≥100 x 109/l zonder transfusie gedurende 7 dagen voor DLBCL-proefpersonen).
   • Serumkaliumconcentratie binnen normaal bereik, of corrigeerbaar met supplementen
   • Serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)/aspartaataminotransferase (AST) en serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT)/alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x bovengrens van normaal (ULN).
   • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN.
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of gemeten glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 met behulp van een exogene filtratiemarker zoals iohexol, inuline, 51Cr EDTA of 1125 iothalamaat, of creatinineklaring van ≥ 50 ml/min met behulp van de Cockroft-Gault-vergelijking.
   • Proefpersonen moeten serumalbumine > 3,5 g/dL hebben.
   • PT (of INR) en APTT binnen normaal bereik.
8. Proefpersonen moeten ermee instemmen om onderzoeksgeneesmiddelen niet met iemand anders te delen

9. Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd

   • Een vrouw die zwanger kan worden (FCBP) is een vrouw die: 1) op een gegeven moment menarche heeft bereikt, 2) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan, of 3) niet van nature postmenopauzaal is (amenorroe na kankertherapie of een andere medische aandoening sluit niet uit dat u zwanger kunt worden) gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden en geverifieerd door een FSH-bloedtest bij screening.
   • FCBP moet zich ofwel committeren aan echte onthouding van heteroseksuele gemeenschap (die maandelijks moet worden beoordeeld en gedocumenteerd door de bron) of om één zeer effectieve anticonceptiemethode plus één barrièremethode te gebruiken. Echte onthouding is acceptabel wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden). Zeer effectieve anticonceptiemethoden worden gecombineerd (die oestrogeen en progestageen bevatten) of hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, intravaginaal, pleister of implanteerbaar); bilaterale ligatie van de eileiders; spiraaltje; intra-uterien hormoonafgevend systeem; of sterilisatie van een sterilisatie van de partner met vasectomie (merk op dat de partner met vasectomie een zeer effectieve anticonceptiemethode is, op voorwaarde dat de partner de enige seksuele partner is van de deelnemer aan het FCBP-onderzoek en dat de partner die een vasectomie heeft ondergaan een medische beoordeling heeft gekregen van het chirurgische succes). Barrièremethoden zijn latex of synthetisch condoom voor mannen of vrouwen, pessarium, pessarium of spons met zaaddodend middel, barrière-anticonceptiemiddel met zaaddodend middel. Deze maatregelen dienen te worden toegepast vanaf het ondertekenen van de ICF, gedurende het hele onderzoek en tot 44 dagen na de laatste dosis CC-95775.
   • Twee negatieve zwangerschapstesten hebben, zoals geverifieerd door de onderzoeker, voorafgaand aan het starten van CC-95775.
   • Zwangerschapstesten:
   • Een negatieve serumzwangerschapstest (of β-subeenheid van humaan choriongonadotrofine (β-hCG-zwangerschapstest) bij screening geverifieerd door de onderzoeker.
   • Een negatieve zwangerschapstest in serum of urine (of β-subeenheid van humaan choriongonadotrofine (β-hCG-zwangerschapstest) op dag 1 van de dosering, geverifieerd door de onderzoeker voorafgaand aan de dosering.
   • Ga akkoord met voortdurende zwangerschapstesten tijdens de studie en na het einde van de studiebehandeling. Dit geldt zelfs als de proefpersoon daadwerkelijke onthouding van heteroseksueel contact beoefent.

10. Mannelijke proefpersonen moeten echte onthouding beoefenen (die maandelijks moet worden herzien) of ermee instemmen een condoom te gebruiken (een latex of niet-latex synthetisch condoom is vereist) tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een FCBP en zullen voorkomen dat ze zwanger worden door ondertekening de ICF, tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 104 dagen na stopzetting van CC-95775, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan. Echte onthouding is acceptabel als dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon [periodieke onthouding van de vrouwelijke partner (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden].

    • Mannen moeten ermee instemmen geen sperma of sperma te doneren gedurende ten minste 104 dagen na stopzetting van CC-95775.
    • Behalve de proefpersoon mogen FCBP en mannen die in staat zijn om een ​​kind te verwekken, de onderzoeksgeneesmiddelen niet hanteren of de capsules aanraken, tenzij handschoenen worden gedragen.

Uitsluitingscriteria:

De aanwezigheid van een van de volgende zaken sluit een vak uit van inschrijving (in deel A en deel B):

1. Proefpersoon heeft antikankertherapie (goedgekeurd of in onderzoek) ontvangen binnen ≤ 4 weken of 5 halfwaardetijden, welke korter is, voorafgaand aan het starten met CC-95775.

   • < 42 dagen voor eerdere nitrosureas of mitomycine C

2. Toxiciteiten als gevolg van eerdere systemische kankertherapieën moeten zijn verminderd tot ≤ NCI CTCAE Graad 1 voordat de behandeling met CC-95775 wordt gestart (met uitzondering van Graad 2 perifere neuropathie en alopecia).
3. Proefpersoon heeft autologe hematologische stamceltransplantatie (HSCT) ≤ 3 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling met CC-95775 ondergaan. Proefpersonen met allogene HSCT worden niet toegelaten op dit protocol.
4. Proefpersoon heeft een grote operatie ≤ 4 weken of een kleine operatie ≤ 2 weken voor aanvang van CC-95775 ondergaan of is nog niet hersteld van een operatie.
5. Proefpersoon heeft een bestraling ondergaan < 4 weken voorafgaand aan het starten met CC-95775 (met uitzondering van palliatieve botradiotherapie waarvoor een periode van 2 weken vereist is).
6. Proefpersoon heeft aanhoudende diarree als gevolg van een malabsorptief syndroom (zoals coeliakie of inflammatoire darmaandoening) ≥ NCI CTCAE Graad 2, ondanks medische behandeling, of enige andere significante gastro-intestinale aandoening die de absorptie van CC-95775 zou kunnen beïnvloeden.
7. Proefpersonen met symptomatische of ongecontroleerde zweren (maag- of twaalfvingerige darm), vooral diegenen met een voorgeschiedenis van en/of risico op perforatie en bloedingen in het maagdarmkanaal.
8. Proefpersonen met symptomatische of ongecontroleerde diabetes mellitus.

9. Symptomatische, onbehandelde of onstabiele metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), (behalve in het geval van primaire tumoren van het CZS).

   • Proefpersonen die onlangs zijn behandeld met volledige hersenbestraling of stereotactische radiochirurgie voor CZS-metastasen moeten de therapie ten minste 4 weken vóór het starten van CC-95775 hebben afgerond en een follow-up hersen-CT of MRI hebben die ofwel stabiele of verbeterende metastasen aantoont 4 of meer weken na voltooiing van de behandeling. radiotherapie (deze laatste moet worden verkregen als onderdeel van de screeningsbeoordelingen.
   • Proefpersonen moeten asymptomatisch zijn en geen steroïden gebruiken of een stabiele dosis steroïden gebruiken gedurende ten minste 4 weken (<4 mg/dag dexamethason of equivalent) of een geleidelijke dosis steroïden gebruiken.
10. Bekende symptomatische acute of chronische pancreatitis.

11. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

    • LVEF < 45% zoals bepaald door multiple gated acquisitie scan (MUGA) of echocardiogram (ECHO).
    • Volledige linkerbundeltak of bifasciculair blok.
    • Congenitaal lang QT-syndroom.
    • Aanhoudende of klinisch relevante ventriculaire aritmieën of atriale fibrillatie.
    • QTcF ≥ 480 msec op screening-ECG (gemiddelde van opnames in drievoud).
    • Instabiele angina pectoris of myocardinfarct ≤ 6 maanden voorafgaand aan het starten met CC-95770.
    • Andere klinisch significante hartaandoeningen zoals congestief hartfalen dat behandeling vereist of ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk ≥ 160/95 mm Hg).
12. Zwangere of zogende vrouwtjes.
13. Bekende hiv-infectie

14. Bekende chronische actieve infectie met het hepatitis B- of C-virus (HBV, HCV).

    • Personen die seropositief zijn door HBV-vaccinatie komen in aanmerking.
    • Proefpersonen die geen actieve virale infectie hebben en adequate profylactica tegen HBV-reactivatie krijgen, komen in aanmerking.
    • Onderwerpen met HCC zijn vrijgesteld van de bovenstaande criteria.
15. Doorlopende behandeling met chronische, therapeutische dosering van anticoagulantia (bijv. warfarine, heparine met laag molecuulgewicht, factor Xa-remmers, trombineantagonisten). Lage dosis heparine met laag molecuulgewicht voor katheteronderhoud is toegestaan.
16. Geschiedenis van gelijktijdige tweede kankers die een actieve, voortdurende systemische behandeling vereisen.
17. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van klinisch significante cognitieve stoornis(sen) of actieve cognitieve stoornis(sen).
18. Bewijs van geschiedenis van bloedingsdiathese. Elke bloeding/bloeding > CTCAE Graad 2 of bloedspuwing > 1 theelepel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis
19. Proefpersoon heeft een significante medische aandoening (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie of nierziekte), laboratoriumafwijkingen of psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon niet aan het onderzoek kan deelnemen (of de therapietrouw in het gedrang kan brengen) of de proefpersoon een onaanvaardbaar risico zou lopen als hij/ zij zou deelnemen aan het onderzoek.
20. Proefpersoon heeft een aandoening die het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt.

21. Proefpersonen met een slechte beenmergreserve zoals beoordeeld door de onderzoeker, zoals bij de volgende aandoeningen:

    • Na uitgebreide botbestraling te hebben ondergaan
    • Meerdere afleveringen van beenmergaplasie hebben meegemaakt bij eerdere behandelingen
    • Bevestigde histologische infiltratie van beenmergkanker (met uitzondering van NHL)
    • Regelmatige hematopoëtische ondersteuning nodig (bloedtransfusie, erytropoëtine, G-CSF)
22. Proefpersonen met een ernstig aangetaste longfunctie en/of die chronische zuurstoftoediening nodig hebben