Tutkimus CC-95775:n turvallisuuden, siedettävyyden, farmakokineettisen ja farmakodynaamisen arvioimiseksi potilailla, joilla on pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet ja uusiutunut/refraktaarinen non-Hodgkin-lymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

Koehenkilöiden on täytettävä alla olevat kriteerit voidakseen osallistua tämän tutkimuksen annoksen nostamiseen (osa A) ja annoksen laajentamiseen (osa B).

1. Miehet ja naiset ≥ 18-vuotiaat ICF:n allekirjoitushetkellä.
2. Tutkittavan on ymmärrettävä ICF ja allekirjoitettava se vapaaehtoisesti ennen tutkimuskohtaisten arvioiden/menettelyjen suorittamista.
3. Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollavaatimuksia.

4. Koehenkilöt, joilla on histologinen tai sytologinen vahvistus jommastakummasta:

   Edistynyt tai ei-leikkaava ST, laBCC tai R/R NHL.

   • Potilaat, joilla on kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien ne, jotka ovat edenneet (tai jotka eivät ole pystyneet sietämään lääketieteellisten sairauksien tai ei-hyväksyttävän toksisuuden vuoksi) tavanomaista syöpähoitoa tai joille ei ole olemassa muuta hyväksyttyä tavanomaista hoitoa.
   • Potilailla, joilla on laBCC, on oltava leikkaamaton sairaus, jonka on täytynyt olla edennyt SMOi-hoidon jälkeen tai jotka eivät siedä SMOi:ta (tai eivät voi sietää lääketieteellisten sairauksien tai ei-hyväksyttävän toksisuuden vuoksi).

   • Relapsoitunut/refraktorinen NHL vähintään 2 aiemman hoitojakson jälkeen (esim. koehenkilöt ovat epäonnistuneet vähintään yhdestä standardihoitolinjasta ja ovat saaneet vähintään yhden aiemman pelastushoitolinjan) TAI ovat epäonnistuneet vähintään yhdestä aikaisemmasta standardihoidosta eivätkä he ole kelvollisia autologiseen kantasolusiirtoon (ASCT) TAI he ovat kieltäytyneet ASCT:stä; transformoitunut lymfooma alemman asteen lymfooman kemoterapian ja vähintään yhden DLBCL:n standardihoito-ohjelman jälkeen.

     • Potilaat, jotka ovat saaneet kahta tai useampaa systeemistä hoitoa, joita on hoidettu ja joilla ei ole vastetta tai jotka ovat reagoineet ja jotka ovat uusiutuneet kimeerisen antigeenireseptorin T-soluhoidon (CAR-T) jälkeen, jos tällainen hoito on saatavilla, TAI eivät ole kelvollisia CAR-hoitoon. T-hoitoa ilmoittautumisen yhteydessä TAI kieltäytyi CAR-T-hoidosta.

   Koehenkilöillä on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta RECIST 1.1:n mukaisesti. Aiemmin säteilytettyjä vaurioita ei pidetä arvioitavissa; henkilöillä, joilla on R/R NHL, kaksiulotteisesti mitattavissa oleva sairaus poikkileikkauskuvauksessa TT:llä tai MRI:llä, jossa vähintään yksi leesio on > 1,5 cm sen suurimmassa poikittaishalkaisijassa IWG-kriteerien mukaisesti. Potilaille, joilla on harvinaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia, jotka eivät kuulu yllä oleviin luokkiin ja jotka saattavat hyötyä BET-estäjän hoidosta, voidaan harkita arvioitavaa sairautta.

5. Koehenkilöt suostuvat kasvainarkiston materiaalianalyysiin. Kasvainbiopsiat, jotka on kerättävä aina kun se on turvallista ja mahdollista, kerätään osassa A. Tutkittavat suostuvat pakollisiin kasvainbiopsioihin (seulonta ja hoito) osassa B.
6. ECOG PS 0-1.

7. Koehenkilöillä on oltava seuraavat laboratorioarvot seulonnassa:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ilman kasvutekijätukea 7 päivän ajan (14 päivää, jos kohde sai peg-filgrastiimia).
   • Hemoglobiini (HGB ≥10 g/dl (≥ 8g/dl DLBCL-potilailla).
   • Verihiutaleiden määrä (PLT) ≥150 x 109/l (≥100 x 109/l ilman verensiirtoa 7 päivän ajan DLBCL-potilailla).
   • Seerumin kaliumpitoisuus normaalialueella tai korjattavissa lisäravinteilla
   • Seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT)/aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja seerumin glutamaattipyruviinitransaminaasi (SGPT)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 x normaalin yläraja (ULN).
   • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN.
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai mitattu glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 käyttämällä eksogeenistä suodatusmerkkiainetta, kuten joheksolia, inuliinia, 51Cr EDTA:ta tai 1125-iotalamaattia, tai kreatiniinipuhdistumaa ≥ 50 ml/min Cockroft-Gault-yhtälön avulla.
   • Koehenkilöiden seerumin albumiinin on oltava > 3,5 g/dl.
   • PT (tai INR) ja APTT normaalialueella.
8. Tutkittavien tulee suostua siihen, että he eivät jaa tutkimuslääkkeitä toisen henkilön kanssa

9. Hedelmällisessä iässä olevat naiset

   • Hedelmällisessä iässä oleva nainen (FCBP) on nainen, joka: 1) on saavuttanut kuukautiset jossain vaiheessa, 2) jolle ei ole tehty kohdun tai molemminpuolista munasarjan poistoa tai 3) ei ole luonnollisesti ollut postmenopausaalisessa (syöpähoidon tai muun sairauden jälkeinen amenorrea) ei sulje pois hedelmällisyyttä) vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan ja se on varmistettu FSH-veritestillä seulonnassa.
   • FCBP:n on joko sitouduttava todelliseen pidättäytymiseen heteroseksuaalisesta yhdynnästä (joka on tarkistettava kuukausittain ja lähdedokumentoitava) tai käytettävä yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä estemenetelmää. Todellinen pidättäytyminen on hyväksyttävää, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä). Erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät ovat yhdistelmäehkäisymenetelmiä (sisältävät estrogeenia ja progestiinia) tai vain progestiinia sisältävää hormonaalista ehkäisyä, joka liittyy ovulaation estämiseen (oraalinen, injektoitava, intravaginaalinen, laastari tai implantoitava); kahdenvälinen munanjohtimien ligaatio; kohdunsisäinen laite; kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä; tai kumppanin vasektomia sterilisaatio (huomaa, että kumppani, jolle on tehty vasektomia, on erittäin tehokas ehkäisymenetelmä edellyttäen, että kumppani on FCBP-tutkimuksen osallistujan ainoa seksikumppani ja että vasektomoitu kumppani on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta). Estemenetelmiä ovat miehen tai naisen lateksi tai synteettinen kondomi, pallea, kohdunkaulan korkki tai sieni spermisidillä, esteehkäisy spermisidillä. Näitä toimenpiteitä tulee käyttää ICF:n allekirjoittamisesta koko tutkimuksen ajan ja enintään 44 päivää viimeisen CC-95775-annoksen jälkeen.
   • Tee kaksi negatiivista raskaustestiä, jotka tutkija on vahvistanut ennen CC-95775:n aloittamista.
   • Raskaustesti:
   • Negatiivinen seerumin raskaustesti (tai ihmisen koriongonadotropiinin β-alayksikkö (β-hCG-raskaustesti) seulonnassa, jonka tutkija on vahvistanut.
   • Negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (tai ihmisen koriongonadotropiinin β-alayksikkö (β-hCG-raskaustesti) 1. annostuspäivänä, jonka tutkija on vahvistanut ennen annostelua.
   • Hyväksy jatkuva raskaustestaus tutkimuksen aikana ja tutkimushoidon päätyttyä. Tämä pätee, vaikka tutkittava harjoittaisi todellista pidättäytymistä heteroseksuaalisista kontakteista.

10. Miesten on harjoitettava todellista raittiutta (joka on tarkistettava kuukausittain) tai suostuttava käyttämään kondomia (lateksinen tai ei-lateksinen synteettinen kondomi vaaditaan) seksuaalisessa kanssakäymisessä raskaana olevan naisen tai FCBP:n kanssa, ja he välttävät raskaaksi tulemista allekirjoittamasta. ICF:lle osallistuessaan tutkimukseen, annosten keskeytysten aikana ja vähintään 104 päivän ajan CC-95775-hoidon lopettamisen jälkeen, vaikka hänelle olisi tehty onnistunut vasektomia. Todellinen raittius on hyväksyttävää, kun se on sopusoinnussa potilaan ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa [naispuolisen kumppanin määräajoin tapahtuva raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus ei ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä].

    • Miesten on suostuttava olemaan luovuttamatta siemennestettä tai siittiöitä vähintään 104 päivään CC-95775:n lopettamisen jälkeen.
    • FCBP:n ja lapsen synnyttämiseen kykenevien miesten ei tule käsitellä tutkittavia lääkkeitä tai koskea kapseleita, ellei hanskoja käytetä.

Poissulkemiskriteerit:

Seuraavien tekijöiden läsnäolo sulkee kohteen ilmoittautumisesta (osassa A ja B):

1. Kohde on saanut syövän vastaista hoitoa (joko hyväksyttyä tai tutkittavaa) ≤ 4 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on lyhyempi, ennen CC-95775:n aloittamista.

   • < 42 päivää aikaisemmilla nitrosureoilla tai mitomysiini C:llä

2. Aiemmista systeemisistä syöpähoidoista johtuvien toksisuuksien on oltava hävinneet ≤ NCI CTCAE Grade 1:een ennen CC-95775-hoidon aloittamista (lukuun ottamatta asteen 2 perifeeristä neuropatiaa ja hiustenlähtöä).
3. Kohde on saanut autologisen hematologisen kantasolusiirron (HSCT) ≤ 3 kuukautta ennen CC-95775-hoidon aloittamista. Koehenkilöt, joilla on allogeeninen HSCT, eivät ole sallittuja tässä protokollassa.
4. Potilaalle on tehty suuri leikkaus ≤ 4 viikkoa tai pieni leikkaus ≤ 2 viikkoa ennen CC-95775:n aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet leikkauksesta.
5. Kohde on suorittanut sädehoidon < 4 viikkoa ennen CC-95775:n aloittamista (poikkeuksena palliatiivista luusädehoitoa, johon vaaditaan 2 viikon jakso).
6. Potilaalla on jatkuva ripuli, joka johtuu imeytymishäiriöstä (kuten keliakiasta tai tulehduksellisesta suolistosairaudesta) ≥ NCI CTCAE Grade 2 lääkehoidosta huolimatta tai mikä tahansa muu merkittävä ruoansulatuskanavan häiriö, joka voi vaikuttaa CC-95775:n imeytymiseen.
7. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​tai hallitsemattomia haavaumia (maha- tai pohjukaissuolihaavoja), erityisesti henkilöt, joilla on ollut perforaatiota ja maha-suolikanavan verenvuotoa ja/tai niiden riski.
8. Potilaat, joilla on oireinen tai hallitsematon diabetes mellitus.

9. Oireet, hoitamattomat tai epävakaat keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet (paitsi keskushermoston primaarisia kasvaimia).

   • Potilaiden, joita on äskettäin hoidettu kokoaivojen säteilyllä tai stereotaktisella radiokirurgialla keskushermoston etäpesäkkeiden vuoksi, on täytynyt saada hoito loppuun vähintään 4 viikkoa ennen CC-95775:n aloittamista, ja heillä on oltava aivojen CT- tai MRI-seuranta, joka osoittaa joko vakaan tai paranevan etäpesäkkeitä vähintään 4 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen. sädehoito (jälkimmäinen hankitaan osana seulontaarviointia.
   • Potilaiden on oltava oireettomia ja poissa steroideista tai saatava vakaa steroidiannos vähintään 4 viikon ajan (<4 mg/vrk deksametasonia tai vastaava) tai kapenevalla steroidiannoksella.
10. Tunnettu oireinen akuutti tai krooninen haimatulehdus.

11. Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydänsairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

    • LVEF < 45 % määritettynä moniporttikuvauksella (MUGA) tai sydämen kaikututkimuksella (ECHO).
    • Täydellinen vasemman nipun haara tai bifaskikulaarinen tukos.
    • Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä.
    • Pysyvät tai kliinisesti merkittävät kammiorytmihäiriöt tai eteisvärinä.
    • QTcF ≥ 480 ms seulonta-EKG:ssä (kolminkertaisten tallenteiden keskiarvo).
    • Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti ≤ 6 kuukautta ennen CC-95770:n aloittamista.
    • Muut kliinisesti merkittävät sydänsairaudet, kuten kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, joka vaatii hoitoa tai hallitsematon verenpaine (verenpaine ≥ 160/95 mm Hg).
12. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
13. Tunnettu HIV-infektio

14. Tunnettu krooninen aktiivinen hepatiitti B- tai C-virusinfektio (HBV, HCV).

    • Koehenkilöt, jotka ovat seropositiivisia HBV-rokotteen vuoksi, ovat kelpoisia.
    • Potilaat, joilla ei ole aktiivista virusinfektiota ja joilla on riittävä profylaktinen hoito HBV:n uudelleenaktivoitumista vastaan, ovat kelvollisia.
    • Koehenkilöt, joilla on HCC, ovat vapautettuja yllä olevista kriteereistä.
15. Jatkuva hoito antikoagulanttien (esim. varfariinin, pienen molekyylipainon hepariinin, Xa-tekijän estäjät, trombiiniantagonistit) kroonisella, terapeuttisella annostuksella. Pieniannos, pienimolekyylipainoinen hepariini on sallittu katetrin ylläpitoon.
16. Samanaikaiset toiset syövät, jotka vaativat aktiivista, jatkuvaa systeemistä hoitoa.
17. Potilaat, joilla on ollut kliinisesti merkittäviä kognitiivisia häiriöitä tai aktiivisia kognitiivisia häiriöitä.
18. Todisteet verenvuotodiateesin historiasta. Mikä tahansa verenvuoto > CTCAE Grade 2 tai hemoptysis > 1 tl 4 viikon aikana ennen ensimmäistä annosta
19. Tutkittavalla on mikä tahansa merkittävä lääketieteellinen tila (esim. aktiivinen tai hallitsematon infektio tai munuaissairaus), laboratoriopoikkeavuus tai psykiatrinen sairaus, joka estäisi koehenkilöä osallistumasta tutkimukseen (tai vaarantaisi suostumuksensa) tutkimukseen tai asettaisi tutkittavan kohtuuttoman riskin, jos hän/ hänen oli määrä osallistua tutkimukseen.
20. Tutkittavalla on jokin tila, joka häiritsee kykyä tulkita tutkimuksen tietoja.

21. Koehenkilöt, joiden luuydinvarasto on tutkijan arvioiden mukaan heikko, esimerkiksi seuraavissa olosuhteissa:

    • Saatuaan laajaa luun sädehoitoa
    • Hän on kokenut useita luuytimen aplasiajaksoja aikaisemmissa hoidoissa
    • Vahvistettu histologinen luuydinsyövän infiltraatio (lukuun ottamatta NHL:ää)
    • Vaatii säännöllistä hematopoieettista tukea (verensiirto, erytropoietiini, G-CSF)
22. Potilaat, joiden keuhkojen toiminta on vakavasti heikentynyt ja/tai jotka tarvitsevat kroonista hapen antoa