Étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du CC-95775 chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées et de lymphome non hodgkinien récidivant/réfractaire

Critère d'intégration:

Les sujets doivent satisfaire aux critères ci-dessous pour être inscrits dans l'escalade de dose (Partie A) et dans l'expansion de dose (Partie B) de cette étude.

1. Hommes et femmes ≥ 18 ans, au moment de la signature de l'ICF.
2. Le sujet doit comprendre et signer volontairement un ICF avant que toute évaluation / procédure spécifique à l'étude ne soit menée.
3. Le sujet est disposé et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.

4. Sujets avec confirmation histologique ou cytologique soit :

   ST avancé ou non résécable, CBCla ou LNH R/R.

   • Sujets atteints de tumeurs solides, y compris ceux qui ont progressé (ou n'ont pas été en mesure de tolérer en raison de comorbidités médicales ou d'une toxicité inacceptable) un traitement anticancéreux standard ou pour lesquels il n'existe aucun autre traitement conventionnel approuvé.
   • Les sujets atteints de laBCC doivent avoir une maladie non résécable qui doit avoir progressé après un traitement avec un inhibiteur lissé (SMOi) ou qui sont intolérants au SMOi (ou ne peuvent pas tolérer en raison de comorbidités médicales ou d'une toxicité inacceptable).

   • Pour le LNH récidivant/réfractaire après au moins 2 lignes de traitement antérieures (par ex. les sujets ont échoué au moins une ligne de traitement standard et ont reçu au moins une ligne antérieure de traitement de sauvetage) OU ont échoué au moins une ligne antérieure de traitement standard et ne sont pas éligibles pour une greffe autologue de cellules souches (ASCT) OU ont refusé l'ASCT ; lymphome transformé après une chimiothérapie pour un lymphome de grade inférieur et au moins un schéma thérapeutique standard pour le DLBCL.

     • Sujets avec deux ou plusieurs lignes de thérapie systémique qui ont été traités avec et ont une absence de réponse ou ont répondu et ont rechuté après une thérapie par les cellules T du récepteur de l'antigène chimérique (CAR-T), si une telle thérapie est disponible, OU ne sont pas éligibles pour CAR- Thérapie T au moment de l'inscription, OU a refusé la thérapie CAR-T.

   Les sujets doivent avoir au moins un site de maladie mesurable selon RECIST 1.1 Les lésions précédemment irradiées ne sont pas considérées comme évaluables ; pour les sujets atteints de LNH R/R, maladie bidimensionnelle mesurable sur l'imagerie en coupe par TDM ou IRM, avec au moins une lésion > 1,5 cm dans son plus grand diamètre transversal, tel que défini par les critères de l'IWG. Pour les sujets atteints de tumeurs malignes rares, n'entrant pas dans les catégories ci-dessus et qui pourraient bénéficier d'un traitement avec un inhibiteur de BET, une maladie évaluable peut être envisagée.

5. Les sujets consentent à l'analyse du matériel d'archive tumorale. Les biopsies tumorales à collecter chaque fois que cela est sûr et faisable seront collectées dans la partie A. Les sujets consentent aux biopsies tumorales obligatoires (dépistage et traitement) dans la partie B.
6. ECOG PS de 0 à 1.

7. Les sujets doivent avoir les valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sans facteur de croissance pendant 7 jours (14 jours si le sujet a reçu du peg-filgrastim).
   • Hémoglobine (HGB ≥10 g/dL (≥ 8g/dL pour les sujets DLBCL).
   • Numération plaquettaire (PLT) ≥150 x 109/L (≥100 x 109/L sans transfusion pendant 7 jours pour les sujets DLBCL).
   • Concentration de potassium sérique dans la plage normale ou corrigible avec des suppléments
   • Transaminase glutamique oxaloacétique (SGOT)/aspartate aminotransférase (AST) et glutamate pyruvique transaminase (SGPT)/alanine aminotransférase (ALT) sériques ≤ 3,0 x la limite supérieure de la normale (LSN).
   • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN.
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou débit de filtration glomérulaire mesuré (DFG) ≥ 50 mL/min/1,73 m2 en utilisant un marqueur de filtration exogène tel que l'iohexol, l'inuline, l'EDTA 51Cr ou l'iothalamate 1125, ou une clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min en utilisant l'équation de Cockroft-Gault.
   • Les sujets doivent avoir une albumine sérique> 3,5 g / dL.
   • PT (ou INR) et APTT dans la plage normale.
8. Les sujets doivent accepter de ne pas partager les médicaments à l'étude avec une autre personne

9. Femmes en âge de procréer

   • Une femme en âge de procréer (FCBP) est une femme qui : 1) a eu ses premières règles à un moment donné, 2) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale, ou 3) n'a pas été naturellement ménopausée (aménorrhée suite à un traitement contre le cancer ou à une autre condition médicale n'exclut pas la possibilité de procréer) pendant au moins 12 mois consécutifs et vérifiée par un test sanguin FSH lors du dépistage.
   • Le FCBP doit soit s'engager à une véritable abstinence de rapports hétérosexuels (qui doit être revu mensuellement et documenté à la source) ou utiliser une méthode contraceptive hautement efficace plus une méthode de barrière. La véritable abstinence est acceptable lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables). Les méthodes contraceptives très efficaces sont combinées (contenant des œstrogènes et des progestatifs) ou une contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, intravaginale, patch ou implantable) ; ligature bilatérale des trompes ; dispositif intra-utérin; système intra-utérin de libération d'hormones; ou la stérilisation du partenaire vasectomisé (notez que le partenaire vasectomisé est une méthode de contraception très efficace à condition que le partenaire soit le seul partenaire sexuel du participant à l'essai FCBP et que le partenaire vasectomisé ait reçu une évaluation médicale du succès chirurgical). Les méthodes de barrière sont le préservatif masculin ou féminin en latex ou synthétique, le diaphragme, la cape cervicale ou l'éponge avec spermicide, la barrière contraceptive avec spermicide. Ces mesures doivent être utilisées à partir de la signature de l'ICF, tout au long de l'étude et jusqu'à 44 jours après la dernière dose de CC-95775.
   • Avoir deux tests de grossesse négatifs vérifiés par l'investigateur avant de commencer le CC-95775.
   • Test de grossesse :
   • Un test de grossesse sérique négatif (ou sous-unité β de la gonadotrophine chorionique humaine (test de grossesse β-hCG) lors du dépistage vérifié par l'investigateur.
   • Un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (ou sous-unité β de la gonadotrophine chorionique humaine (test de grossesse β-hCG) le jour 1 du dosage vérifié par l'investigateur avant le dosage.
   • Accepter les tests de grossesse en cours au cours de l'étude et après la fin du traitement de l'étude. Ceci s'applique même si le sujet pratique une véritable abstinence de contact hétérosexuel.

10. Les sujets masculins doivent pratiquer une véritable abstinence (qui doit être revue mensuellement) ou accepter d'utiliser un préservatif (un préservatif synthétique en latex ou sans latex est requis) lors de tout contact sexuel avec une femme enceinte ou un FCBP et éviteront de concevoir de signer l'ICF, tout en participant à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 104 jours après l'arrêt du CC-95775, même s'il a subi une vasectomie réussie. La véritable abstinence est acceptable lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet [l'abstinence périodique de la partenaire féminine (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables].

    • Les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme ou de sperme pendant au moins 104 jours après l'arrêt du CC-95775.
    • En dehors du sujet, les FCBP et les hommes capables de concevoir un enfant ne doivent pas manipuler les médicaments à l'étude ni toucher les gélules, à moins que des gants ne soient portés.

Critère d'exclusion:

La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet de l'inscription (dans la partie A et la partie B):

1. Le sujet a reçu un traitement anticancéreux (approuvé ou expérimental) dans les ≤ 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant de commencer le CC-95775.

   • < 42 jours pour les nitrosureas ou la mitomycine C antérieures

2. Les toxicités résultant de traitements anticancéreux systémiques antérieurs doivent être résolues à ≤ NCI CTCAE Grade 1 avant de commencer le traitement CC-95775 (à l'exception de la neuropathie périphérique et de l'alopécie de Grade 2).
3. - Le sujet a reçu une greffe de cellules souches hématologiques autologues (GCSH) ≤ 3 mois avant le début du traitement CC-95775. Les sujets avec HSCT allogénique ne seront pas autorisés sur ce protocole.
4. - Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines ou une intervention chirurgicale mineure ≤ 2 semaines avant de commencer CC-95775 ou qui ne s'est pas remis de la chirurgie.
5. Le sujet a terminé toute radiothérapie < 4 semaines avant de commencer CC-95775 (à l'exception de la radiothérapie osseuse palliative pour laquelle une période de 2 semaines est requise).
6. Le sujet a une diarrhée persistante due à un syndrome de malabsorption (comme la sprue coeliaque ou la maladie intestinale inflammatoire) ≥ NCI CTCAE Grade 2, malgré une prise en charge médicale, ou tout autre trouble gastro-intestinal important qui pourrait affecter l'absorption du CC-95775.
7. Sujets présentant des ulcères symptomatiques ou non contrôlés (gastriques ou duodénaux), en particulier ceux ayant des antécédents et/ou un risque de perforation et d'hémorragies du tractus gastro-intestinal.
8. Sujets atteints de diabète sucré symptomatique ou non contrôlé.

9. Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou instables (sauf en cas de tumeurs primitives du SNC).

   • Les sujets récemment traités par radiothérapie du cerveau entier ou radiochirurgie stéréotaxique pour les métastases du SNC doivent avoir terminé le traitement au moins 4 semaines avant le début du CC-95775 et avoir un CT ou une IRM cérébrale de suivi démontrant des métastases stables ou en amélioration 4 semaines ou plus après la fin de radiothérapie (cette dernière devant être obtenue dans le cadre des évaluations de dépistage.
   • Les sujets doivent être asymptomatiques et sans stéroïdes ou sous dose stable de stéroïdes pendant au moins 4 semaines (<4 mg/jour de dexaméthasone ou équivalent) ou sous dose décroissante de stéroïdes.
10. Pancréatite aiguë ou chronique symptomatique connue.

11. Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

    • FEVG < 45 % tel que déterminé par un balayage d'acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO).
    • Branche gauche complète ou bloc bifasciculaire.
    • Syndrome du QT long congénital.
    • Arythmies ventriculaires persistantes ou cliniquement significatives ou fibrillation auriculaire.
    • QTcF ≥ 480 msec sur l'ECG de dépistage (moyenne des enregistrements en triple).
    • Angor instable ou infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant de commencer CC-95770.
    • Autre maladie cardiaque cliniquement significative telle qu'une insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement ou une hypertension non contrôlée (pression artérielle ≥ 160/95 mm Hg).
12. Femmes enceintes ou allaitantes.
13. Infection à VIH connue

14. Infection chronique active connue par le virus de l'hépatite B ou C (VHB, VHC).

    • Les sujets qui sont séropositifs en raison de la vaccination contre le VHB sont éligibles.
    • Les sujets qui n'ont pas d'infection virale active et qui sont sous prophylaxie adéquate contre la réactivation du VHB sont éligibles.
    • Les sujets atteints de CHC sont exemptés des critères ci-dessus.
15. Traitement continu avec une dose thérapeutique chronique d'anticoagulants (par exemple, warfarine, héparine de bas poids moléculaire, inhibiteurs du facteur Xa, antagonistes de la thrombine). L'héparine à faible dose et de bas poids moléculaire pour l'entretien du cathéter est autorisée.
16. Antécédents de cancers secondaires concomitants nécessitant un traitement systémique actif et continu.
17. Sujets ayant des antécédents de trouble(s) cognitif(s) cliniquement significatif(s) ou de trouble(s) cognitif(s) actif(s).
18. Preuve d'antécédents de diathèse hémorragique. Toute hémorragie/hémorragie > grade CTCAE 2 ou hémoptysie > 1 cuillère à café dans les 4 semaines précédant la première dose
19. Le sujet a une condition médicale importante (par exemple, une infection active ou non contrôlée ou une maladie rénale), une anomalie de laboratoire ou une maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de participer (ou compromettrait la conformité) à l'étude ou placerait le sujet à un risque inacceptable s'il/elle elle devait participer à l'étude.
20. Le sujet a une condition qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude.

21. Sujets avec une faible réserve de moelle osseuse telle qu'évaluée par l'investigateur, comme dans les conditions suivantes :

    • Ayant reçu une radiothérapie osseuse extensive
    • Avoir connu plusieurs épisodes d'aplasie médullaire lors de traitements antérieurs
    • Infiltration histologique confirmée d'un cancer de la moelle osseuse (hors LNH)
    • Nécessitant un soutien hématopoïétique régulier (transfusion sanguine, érythropoïétine, G-CSF)
22. Sujets dont la fonction pulmonaire est gravement compromise et/ou nécessitant une administration chronique d'oxygène