Undersøgelse for at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten, farmakokinetik og farmakodynamisk af CC-95775 hos forsøgspersoner med avancerede solide tumorer og recidiverende/refraktær non-Hodgkin lymfom

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal opfylde nedenstående kriterier for at blive optaget i dosiseskalering (del A) og i dosisudvidelse (del B) af denne undersøgelse.

1. Mænd og kvinder ≥ 18 år, på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
2. Forsøgspersonen skal forstå og frivilligt underskrive en ICF, før eventuelle undersøgelsesspecifikke vurderinger/procedurer udføres.
3. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.

4. Forsøgspersoner med histologisk eller cytologisk bekræftelse af enten:

   Avanceret eller uoperabel ST, laBCC eller R/R NHL.

   • Forsøgspersoner med solide tumorer, inklusive dem, der har udviklet sig (eller ikke har været i stand til at tolerere på grund af medicinske følgesygdomme eller uacceptabel toksicitet) standard anticancerterapi, eller for hvem der ikke findes anden godkendt konventionel behandling.
   • Forsøgspersoner med laBCC skal have en uoperabel sygdom, som skal være udviklet efter behandling med en glattet hæmmer (SMOi), eller som er intolerante over for SMOi på (eller ikke kunne tolerere på grund af medicinske komorbiditeter eller uacceptabel toksicitet).

   • For recidiverende/refraktær NHL efter mindst 2 tidligere behandlingslinjer (f. forsøgspersoner har svigtet mindst én linje af standardterapi og har modtaget mindst én tidligere linje af salvage-terapi) ELLER har svigtet mindst én tidligere linje af standardterapi og er ikke kvalificerede til autolog stamcelletransplantation (ASCT) ELLER har afvist ASCT; transformeret lymfom efter kemoterapi for lavere grad af lymfom og mindst ét ​​standardbehandlingsregime for DLBCL.

     • Forsøgspersoner med to eller flere linjer af systemisk terapi, som er blevet behandlet med og har manglende respons eller har reageret og fået tilbagefald efter kimærisk antigenreceptor T-celle (CAR-T) terapi, hvis en sådan terapi er tilgængelig, ELLER er ikke berettiget til CAR- T-terapi på tidspunktet for indskrivningen, ELLER afviste CAR-T-terapi.

   Forsøgspersoner skal have mindst ét ​​sted med målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 Tidligere bestrålede læsioner anses ikke for evaluerbare; for forsøgspersoner med R/R NHL, todimensionelt målbar sygdom på tværsnitsbilleddannelse ved CT eller MR, med mindst én læsion >1,5 cm i dens største tværgående diameter, som defineret af IWG-kriterierne. For personer med sjældne maligniteter, der ikke falder ind under ovenstående kategorier, og som kunne have gavn af en behandling med BET-hæmmer, kan evaluerbar sygdom overvejes.

5. Forsøgspersoner giver samtykke til analyse af tumorarkivmateriale. Tumorbiopsier, der skal indsamles, når det er sikkert og muligt, vil blive indsamlet i del A. Forsøgspersoner giver samtykke til obligatoriske tumorbiopsier (screening og ved behandling) i del B.
6. ECOG PS på 0 til 1.

7. Forsøgspersoner skal have følgende laboratorieværdier ved screening:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L uden vækstfaktorstøtte i 7 dage (14 dage, hvis forsøgspersonen fik peg-filgrastim).
   • Hæmoglobin (HGB ≥10 g/dL (≥ 8g/dL for DLBCL-personer).
   • Blodpladetal (PLT) ≥150 x 109/L (≥100 x 109/L uden transfusion i 7 dage for DLBCL-personer).
   • Serumkaliumkoncentration inden for normalområdet eller kan korrigeres med kosttilskud
   • Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)/aspartataminotransferase (AST) og serumglutamat-pyrodruesyretransaminase (SGPT)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x øvre normalgrænse (ULN).
   • Serum total bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller målt glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 ved hjælp af en eksogen filtreringsmarkør såsom iohexol, inulin, 51Cr EDTA eller 1125 iothalamat eller kreatininclearance på ≥ 50 ml/min ved hjælp af Cockroft-Gault-ligningen.
   • Forsøgspersoner skal have serumalbumin > 3,5 g/dL.
   • PT (eller INR) og APTT inden for normalområdet.
8. Forsøgspersoner skal acceptere ikke at dele undersøgelsesmedicin med en anden person

9. Kvinder i den fødedygtige alder

   • En kvinde i den fødedygtige alder (FCBP) er en kvinde, som: 1) har opnået menarche på et tidspunkt, 2) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi, eller 3) ikke har været naturligt postmenopausal (amenoré efter kræftbehandling eller anden medicinsk tilstand) udelukker ikke den fødedygtige alder) i mindst 12 på hinanden følgende måneder og verificeret ved en FSH-blodprøve ved screening.
   • FCBP skal enten forpligte sig til ægte afholdenhed fra heteroseksuelt samleje (som skal gennemgås månedligt og kildedokumenteres) eller til at bruge én yderst effektiv præventionsmetode plus én barrieremetode. Ægte afholdenhed er acceptabel, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder). Meget effektive svangerskabsforebyggende metoder er kombineret (indeholdende østrogen og gestagen) eller hormonel prævention alene med gestagen forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar, intravaginal, plaster eller implanterbar); bilateral tubal ligering; intrauterin enhed; intrauterint hormonfrigørende system; eller vasektomiseret partnersterilisering (bemærk, at vasektomiseret partner er en yderst effektiv præventionsmetode, forudsat at partneren er den eneste seksuelle partner for FCBP-forsøgsdeltageren, og at den vasektomerede partner har modtaget lægelig vurdering af den kirurgiske succes). Barrieremetoder er latex til mænd eller kvinder eller syntetisk kondom, mellemgulv, cervikal hætte eller svamp med sæddræbende middel, barrierepræventionsmiddel med sæddræbende middel. Disse mål skal bruges fra underskrivelse af ICF, gennem hele undersøgelsen og i op til 44 dage efter den sidste dosis af CC-95775.
   • Få to negative graviditetstests som bekræftet af investigator før start af CC-95775.
   • Graviditetstest:
   • En negativ serumgraviditetstest (eller β-underenhed af humant choriongonadotropin (β-hCG graviditetstest) ved screening verificeret af investigator.
   • En negativ serum- eller uringraviditetstest (eller β-underenhed af humant choriongonadotropin (β-hCG-graviditetstest) på dag 1 af doseringen bekræftet af investigator før dosering.
   • Accepter løbende graviditetstest i løbet af undersøgelsen og efter endt undersøgelsesbehandling. Dette gælder, selvom forsøgspersonen praktiserer ægte afholdenhed fra heteroseksuel kontakt.

10. Mandlige forsøgspersoner skal praktisere ægte afholdenhed (som skal gennemgås på månedlig basis) eller acceptere at bruge et kondom (et latex eller ikke-latex syntetisk kondom er påkrævet) under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en FCBP og vil undgå at blive gravid ved at underskrive ICF, mens han deltog i undersøgelsen, under dosisafbrydelser og i mindst 104 dage efter seponering af CC-95775, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi. Ægte abstinenser er acceptabelt, når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil [kvindelige partners periodiske abstinenser (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ovulation metoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder].

    • Mænd skal acceptere ikke at donere sæd eller sæd i mindst 104 dage efter ophør med CC-95775.
    • Bortset fra forsøgspersonen bør FCBP og mænd, der er i stand til at blive far til et barn, ikke håndtere undersøgelsesmedicinen eller røre ved kapslerne, medmindre der bæres handsker.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen af ​​et af følgende vil udelukke et emne fra tilmelding (i del A og del B):

1. Forsøgspersonen har modtaget anti-cancerterapi (enten godkendt eller afprøvende) inden for ≤ 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før start af CC-95775.

   • < 42 dage for tidligere nitrourea eller mitomycin C

2. Toksiciteter som følge af tidligere systemiske cancerterapier skal være forsvundet til ≤ NCI CTCAE Grad 1 før påbegyndelse af CC-95775 behandling (med undtagelse af Grad 2 perifer neuropati og alopeci).
3. Forsøgspersonen har modtaget autolog hæmatologisk stamcelletransplantation (HSCT) ≤ 3 måneder før påbegyndelse af CC-95775-behandling. Forsøgspersoner med allogen HSCT vil ikke være tilladt på denne protokol.
4. Forsøgspersonen har gennemgået en større operation ≤ 4 uger eller en mindre operation ≤ 2 uger før påbegyndelse af CC-95775, eller som ikke er kommet sig efter operationen.
5. Forsøgspersonen har afsluttet enhver strålebehandling < 4 uger før påbegyndelse af CC-95775 (med undtagelse af palliativ knoglestrålebehandling, hvor der kræves en 2-ugers periode).
6. Forsøgspersonen har vedvarende diarré på grund af et malabsorptivt syndrom (såsom cøliaki eller inflammatorisk tarmsygdom) ≥ NCI CTCAE Grade 2, på trods af medicinsk behandling, eller enhver anden signifikant GI-lidelse, der kan påvirke absorptionen af ​​CC-95775.
7. Personer med symptomatiske eller ukontrollerede sår (mave- eller tolvfingertarmen), især dem med en anamnese med og/eller risiko for perforation og blødninger i mave-tarmkanalen.
8. Personer med symptomatisk eller ukontrolleret diabetes mellitus.

9. Symptomatiske, ubehandlede eller ustabile metastaser i centralnervesystemet (CNS), (undtagen i tilfælde af CNS primære tumorer).

   • Forsøgspersoner, der for nylig er blevet behandlet med helhjernebestråling eller stereotaktisk strålekirurgi for CNS-metastaser, skal have afsluttet behandlingen mindst 4 uger før start af CC-95775 og have en opfølgende hjerne-CT eller MRI, der viser enten stabile eller forbedrede metastaser 4 eller flere uger efter afslutning af strålebehandling (sidstnævnte skal opnås som en del af screeningsvurderingerne.
   • Forsøgspersonerne skal være asymptomatiske og ikke have steroider eller på en stabil dosis af steroider i mindst 4 uger (<4 mg/dag dexamethason eller tilsvarende) eller på en aftagende dosis af steroider.
10. Kendt symptomatisk akut eller kronisk pancreatitis.

11. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en af ​​følgende:

    • LVEF < 45 % som bestemt ved multiple gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).
    • Komplet venstre bundt gren eller bifascikulær blok.
    • Medfødt langt QT-syndrom.
    • Vedvarende eller klinisk betydningsfulde ventrikulære arytmier eller atrieflimren.
    • QTcF ≥ 480 msek på screening-EKG (gennemsnit af tredobbelte optagelser).
    • Ustabil angina eller myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før start af CC-95770.
    • Anden klinisk signifikant hjertesygdom, såsom kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling eller ukontrolleret hypertension (blodtryk ≥ 160/95 mm Hg).
12. Gravide eller ammende kvinder.
13. Kendt HIV-infektion

14. Kendt kronisk aktiv hepatitis B- eller C-virus (HBV, HCV) infektion.

    • Personer, der er seropositive på grund af HBV-vaccination, er berettigede.
    • Forsøgspersoner, der ikke har nogen aktiv virusinfektion og er under tilstrækkelig profylaktisk behandling mod HBV-reaktivering, er kvalificerede.
    • Forsøgspersoner med HCC er undtaget fra ovenstående kriterier.
15. Løbende behandling med kronisk, terapeutisk dosering af antikoagulantia (f.eks. warfarin, lavmolekylær heparin, faktor Xa-hæmmere, trombinantagonister). Lav dosis heparin med lav molekylvægt til katetervedligeholdelse er tilladt.
16. Anamnese med samtidige andre kræftformer, der kræver aktiv, løbende systemisk behandling.
17. Forsøgspersoner med en historie med klinisk signifikant(e) kognitiv lidelse(r) eller aktiv(e) kognitiv(e) lidelse(r).
18. Bevis på historie med blødende diatese. Enhver blødning/blødning > CTCAE grad 2 eller hæmotyse > 1 tsk inden for 4 uger før den første dosis
19. Forsøgspersonen har en væsentlig medicinsk tilstand (f.eks. aktiv eller ukontrolleret infektion eller nyresygdom), laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at deltage (eller kompromittere compliance) i undersøgelsen eller ville sætte forsøgspersonen i en uacceptabel risiko, hvis han/ hun skulle deltage i undersøgelsen.
20. Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, der forstyrrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.

21. Forsøgspersoner med dårlig knoglemarvsreserve som vurderet af investigator, såsom i følgende tilstande:

    • Efter at have modtaget omfattende knoglestrålebehandling
    • Efter at have oplevet flere episoder af knoglemarvsaplasi i tidligere behandlinger
    • Bekræftet histologisk knoglemarvskræftinfiltration (med undtagelse af NHL)
    • Kræver regelmæssig hæmatopoietisk støtte (blodtransfusion, erythropoietin, G-CSF)
22. Personer med alvorligt kompromitteret lungefunktion og/eller som har behov for kronisk iltadministration